上海
6月22日，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“RBM10 Deficiency Promotes Anti-PD-1 Resistance in LUAD via STING Alternative Splicing-Driven CCL7 Signaling and Macrophage Polarization”，本研究中，研究人员通过结合RBM10缺陷的体内和体外模型，以及细胞因子芯片、CLIP-seq、RIP和蛋白质组学分析，发现RBM10缺失会促进免疫抑制性微环境的形成，而靶向关键趋化因子可恢复RBM10缺陷型肺腺癌（LUAD）模型中抗PD-1治疗的疗效。RBM10缺失在体外和体内均增强了M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化与募集。在治疗方面，阻断CCL7/CCR2可与PD-1抑制协同作用，促进RBM10缺陷型肿瘤的消退。RBM10 通过调控 STING-CCL7-CCR2 通路，在肺腺癌（LUAD）中发挥关键的免疫调节作用，靶向 CCL7-CCR2 通路可能是克服抗 PD-1 抗性的一种有前景的策略。
免疫治疗重塑肺腺癌治疗格局：突破与未解的免疫抑制难题
01
尽管化疗和分子靶向治疗仍是肺腺癌（LUAD）的标准疗法，但其临床获益有限，因此免疫治疗策略日益受到关注。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的免疫检查点抑制剂（ICIs）在LUAD中取得了突破性成果，显著提高了客观缓解率和总生存期（OS）。然而，持久应答仅出现在部分患者中，这凸显了阐明肿瘤微环境（TME）内免疫抑制机制的紧迫性。
BM10表达差异小鼠肿瘤中的巨噬细胞图谱
02
为了表征RBM10对肿瘤免疫图谱的影响，研究人员对LLC shNC（n = 3）和shRBM10（n = 3）C57BL/6小鼠的肿瘤组织进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。根据标志基因表达对细胞亚群进行注释，并使用均匀流形近似与投影（UMAP）降维技术进行可视化。聚类分析识别出10个主要的细胞亚群，并进一步表征了它们各自的标志基因。两组间细胞类型比例的比较显示，shRBM10肿瘤中巨噬细胞浸润增加，表明RBM10敲低增强了巨噬细胞的招募。
基于已确定的分类标志物，巨噬细胞被进一步分为5个亚群：Angio-TAMs、Classical-TIMs、Inflam-TAMs、LA-TAMs和RTM-TAMs。代表性标志基因鉴定如下：RTM-TAMs；LA-TAMs；Angio-TAMs；Inflam-TAMs；以及Classical-TIMs。 在RBM10敲低后，所有巨噬细胞亚群的总丰度显著增加。值得注意的是，RTM-TAMs和Angio-TAMs的比例优先升高，而LA-TAMs的比例降低。
为了评估功能极化，研究人员使用M1和M2特征基因集对5个亚群进行了评分。与shNC组相比，shRBM10肿瘤表现出促炎（M1）评分降低和抗炎（M2）评分升高，其中在Classical-TIMs和LA-TAMs中观察到的变化最为显著。值得注意的是，尽管LA-TAMs的相对比例有所下降，但剩余的LA-TAMs表现出更强的M2样极化表型，表明在单细胞水平上免疫抑制活性增强。发育轨迹分析还表明，在RBM10敲低的情况下，RTM-TAMs优先分化为具有免疫抑制功能的LA-TAMs。功能富集分析进一步揭示，LA-TAMs在炎症反应相关通路中显著富集，包括炎症反应、IL6-JAK-STAT3信号通路和IL2-STAT5信号通路。
使用Cell Chat进行的细胞间相互作用分析显示，RBM10敲低显著增加了这些恶性上皮细胞与巨噬细胞亚群之间的相互作用数量，特别是TM4SF1+癌细胞与LA-TAMs之间，以及CRABP2+癌细胞与Angio-TAMs之间的相互作用，而相互作用强度并未发生显著变化。总之，这些发现表明RBM10缺失改变了LUAD肿瘤微环境中巨噬细胞亚群的组成、极化和细胞间通讯，从而支持了促肿瘤和免疫抑制的微环境。
RBM10表达差异的小鼠肿瘤中的巨噬细胞图谱
结论
03
本研究发现了一条此前未被认识的通路：肿瘤细胞中RBM10的缺失可驱动STING依赖性CCL7介导的巨噬细胞极化及免疫抑制，从而影响肺腺癌（LUAD）的发展。RBM10可能作为免疫治疗反应的潜在预测生物标志物，而靶向CCL7则有望成为克服RBM10低表达型LUAD患者对免疫检查点抑制剂耐药性的有效策略。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522159
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