Science子刊丨从分子生成到验证，AI与药用化学家的双轨优化策略

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药物开发向来是一个复杂且成本巨大的任务，对于那些围绕黑色素沉着障碍的研究也是如此。长期以来，研究团队所面临的难题不单是活性是否得到抑制，可开发性、安全性，这些也是团队必须要考虑的东西。

这也是 TYR （酪氨酸酶）抑制剂一直很难被真正做成成熟候选的原因之一：很多分子在酶上看起来有效，但在细胞里就开始掉队，在更接近生理环境的系统里则更容易暴露出稳定性、毒性或选择性问题。

来自杭州师范大学等的团队从此问题切入，并于 2026 年 6 月 19 日在《Science Advances》发布了文章「Discovery of TYR inhibitors from de novo molecular generation to dual-track lead optimization: "Competition" between AI and chemists」，提出了人工智能（AI）导向的新分子生成与双轨导向优化的方法，可显著加速可行候选化合物的发现。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeg0376

强化学习驱动的生成

AI 驱动的方法，包括靶点识别、虚拟筛选、新分子生成、ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）预测等，可以显著减少传统药物发现流程所需的时间和成本，但它仍需解决合成分子的可行性等问题。

深度强化学习（RL）框架因其与环境的动态交互能力，在药物开发中展现出独特优势。在本次研究中，团队从 TYR 的三维结构出发，采用基于片段的生成策略，通过强化学习算法构建了一个包含大量生成化合物的虚拟分子文库。

图 1：结合 AI 与传统药物发现策略的综合 TYR 抑制剂开发工作流程。

在考虑了合成可及性与药物相似性后，团队选出了 28 种潜在分子进行实验室合成和生物活性评估。其中，复合物AI10成为有前景的领先候选物；但其活性中等，同时伴有明显的细胞毒性。

结构优化

AI10 之后的工作并没有立刻转向单一路径，而是进入了更典型、也更有对照价值的双轨优化。研究者把后续优化拆成两类：一类由药用化学经验主导，另一类由 AI 继续推动。

利用这一框架， 团队鉴定出一系列具有此前未识别支架和高 TYR 亲和力的化合物。其中，AI10-m15表现出纳摩尔 TYR 抑制活性，并在体外和体内均展现出强效的抗黑色素原效应。

专家指导优化

该优化策略目的是为进一步提升 AI10 的药理学特征与抑制效力，以 AI10 为主导支架，共产生了 57 种衍生物。在第一轮的 28 种化合物产物中，团队观察到有几种因溶解度差而未能明确测量，故而在后续结构改造中有意采用了增强溶解度的策略。

图 2：基于传统药物化学策略对主化合物 AI10 进行结构优化。

AI10-m15 是专家导向路径的代表性结果，不仅在酶学层面有效，还在体外和体内的抗黑色素生成测试中表现突出。

RL 驱动优化

与专家路线相对应，AI 驱动的路径更像是在更大的化学空间里做探索。公开摘要指出，AI 驱动的探索方法能够覆盖更广阔的化学空间，生成了非常规的化学结构，并以另一个代表性候选为例说明 AI 具有发现非直观行为模式的能力。

RL 驱动的结构优化同样基于 AI10 这个参考支架，并进行了以结构相关的候选物为目标的探索。设计流程遵循基于片段的生长策略，首先将 AI10 切割为查询片段，随后通过预定义的反应模板与结构兼容的构建模块重新组合，实现分子逐步生长。

分子的筛选优先考虑结构与物理化学特性的相似度。综合考虑后，团队确定了 32 个候选。

图 3：RL 驱动的先导化合物结构优化 AI10。

化合物合成与测试

如果把所有验证都平铺直叙，反而会掩盖这项研究真正有层次的地方。更合理的方式，是抓住一两个最能代表「从实验台到生物系统」的测试来讲。这里最有代表性的就是两类：一类是以 AI10-m15 为代表的酶学、细胞与抗黑色素生成测试，另一类是对 AI10 及其衍生物的体内抗黑色素生成抑制验证。

图 4：活性化合物黑色素生成抑制及阳性对照的评估。

选定候选物（AI10-m15、AI10-m52 和 AI10-a2）均对黑色素合成有着明显的抑制效果，黑色素水平随着化合物浓度的增加逐渐下降。

其中，AI10-m15 化合物表现出最强的抑制活性，AI10-a2 的抑制作用最弱。这些发现表明，专家指导和强化学习驱动的分子优化策略均成功产生了结构修饰衍生物，而 AI10-m15 的优异表现凸显了专家指导优化策略在提升抗黑色素效力方面的卓越效果。

是竞争还是合作

该研究并行实施了两种根本不同的化合物优化策略：AI 驱动和专家指导的结构优化策略。这些范式在其基础理念、执行流程和结果上存在显著差异。

AI 在这里承担的是「扩展搜索半径」的角色，药用化学家承担的是「筛选与定向收束」的角色，一个负责发现非直觉结构，一个负责确保这些结构能真正进入开发语境。从更大的视角看，这项工作说明药物发现正在进入一个新的协作模型：专家指导与 RL 驱动优化不仅显著拓宽了化学空间的探索广度，还保证了分子的稳健性与可行性。

AI 与化学家是互补且协同的两面，这样的流程，才更接近未来真正可持续的药物发现方式。