Cell子刊：中国药科大学高向东/陈松团队开发口服GLP-1R激动剂，穿越血脑屏障，治疗阿尔茨海默病

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，其特征为认知功能障碍和记忆力下降。近年来，全球人口老龄化导致阿尔茨海默病患者数量显著增加，给社会和经济带来了沉重负担。阿尔茨海默病的主要病理特征包括脑内神经递质系统的失调、β-淀粉样蛋白（Aβ）异常积聚形成斑块，以及 Tau 蛋白过度磷酸化导致神经纤维缠结。然而，阿尔茨海默病的确切病因，至今仍未明确，且目前尚缺乏理想的临床干预手段。

研究人员普遍认为，激活胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）可调控阿尔茨海默病中的代谢紊乱。但目前仍缺乏支持这一假设的直接证据，且还没有能有效穿透血脑屏障（BBB）的口服 GLP-1R 激动剂。

2026 年 6 月 22 日，中国药科大学高向东教授、陈松教授团队（杜怡萱博士为论文第一作者）在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为：Oral GLP-1 receptor agonist promotes astrocyte-neuron lactate and lipid transfer with neuroprotective effects 的研究论文。

该研究开发了一种能够穿越血脑屏障的口服 GLP-1R 激动剂——OHP2，其能够促进星形胶质细胞与神经元之间的乳酸和脂质转运，发挥神经保护作用，缓解阿尔茨海默病中的代谢紊乱。

近年来，随着研究人员对阿尔茨海默病的深入探索，我们对这种疾病的理解不断进步。美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（NIAAA）持续更新阿尔茨海默病的诊断指南，强调采用AT(N)VS标准进行诊断，并对疾病分期提供了更详细的划分，从而推动了药物研发。AT(N)VS 标准是一种基于淀粉样蛋白（A）、tau 蛋白（T）、神经退行性变（N）、血管因素（V）和突触丢失（S）对阿尔茨海默病生物标志物进行分类的框架体系。除已获批超过二十年的五种阿尔茨海默病药物外，Lecanemab 的出现使靶向 β-淀粉样蛋白（Aβ）的治疗药物取得了重大突破。然而，Lecanemab 也面临高昂的成本、运输物流复杂以及在偏远地区可及性有限等挑战。此外，阿尔茨海默病患者体内的 Aβ 病理并不总如以往所认为的那样在临床早期就显现，相反，tau 蛋白磷酸化、代谢改变和炎症激活可能先于 Aβ 病理发生。因此，针对多种分子靶点的药物干预手段的发展，有望推动阿尔茨海默病治疗的进步。

越来越多的证据表明，代谢紊乱与阿尔茨海默病（AD）之间存在关联。大脑仅占人体重量的 2%，却消耗了约 20% 的能量，因此其极易受到能量代谢障碍的影响。值得注意的是，葡萄糖代谢异常在阿尔茨海默病患者大脑中普遍存在，并与认知功能下降呈正相关。在阿尔茨海默病发病前的轻度认知障碍（MCI）阶段，即可检测到脑部葡萄糖代谢降低 20%-25%。这表明，葡萄糖代谢紊乱可能引发或加重阿尔茨海默病的早期病理变化。从大脑能量代谢异常的角度来研发阿尔茨海默病的治疗方法，已成为一种新的研究策略。

近期对于利拉鲁肽和司美格鲁肽等 GLP-1R 激动剂的临床试验表明，它们在糖尿病和肥胖患者中具有改善记忆和认知功能的潜力。鉴于患者依从性至关重要，且口服药物便于运输和保存，因此患者通常更倾向于选择口服药物。目前，口服版司美格鲁肽是唯一已开展大规模 3 期临床试验用于治疗阿尔茨海默病的 GLP-1R 激动剂。然而，研究显示，利拉鲁肽和司美格鲁肽等脂肪酸修饰的 GLP-1R 激动剂难以穿越血脑屏障（BBB）。

GLP-1R 激动剂的抗炎和减重作用依赖于对下丘脑区域 GLP-1R 的激活，这一过程无需穿越血脑屏障。在阿尔茨海默病药物研发中，普遍认为能够穿透血脑屏障的药物疗效更优。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种具有增强的血脑屏障穿透性的口服 GLP-1R 激动剂，命名为——OHP2，其在治疗阿尔茨海默病方面展现出良好的潜力。

OHP2主要激活星形胶质细胞上的 GLP-1R，促进有氧糖酵解并增加乳酸释放。星形胶质细胞来源的乳酸被神经元摄取后，可升高组蛋白 H3 第 9 位赖氨酸的乳酸化修饰（H3K9la），进而促进脂质从神经元向星形胶质细胞的转运。这种星形胶质细胞与神经元之间的代谢耦合维持了持续的有氧糖酵解，为阿尔茨海默病提供了一种潜在治疗策略。OHP2 诱导的 H3K9la 连接了葡萄糖与脂质代谢循环，促进了星形胶质细胞与神经元间的代谢协同，从而缓解阿尔茨海默病中的代谢紊乱。

该研究的亮点：

• 该研究开发了具有强效阿尔茨海默病治疗潜力的口服且可穿越血脑屏障的 GLP-1R 激动剂 OHP2；

• 大脑内 GLP-1R 在 OHP2 治疗阿尔茨海默病中的作用大于外周 GLP-1R；

• OHP2 诱导的星形胶质细胞乳酸升高神经元 H3K9la，连接葡萄糖-脂质代谢；

• OHP2 诱导的 H3K9la 建立了代谢联系，为阿尔茨海默病治疗提供有氧糖酵解能量。

总的来说，该研究为阿尔茨海默病药物研发提供了一种新的候选分子，并表明通过激活大脑内 GLP-1R 来促进星形胶质细胞与神经元之间的代谢耦合，可能是治疗阿尔茨海默病的一种潜在方法。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00224-X