传统药物研发有一个隐含前提:靶点必须具有适合小分子结合的"口袋"结构。但人体内大量与疾病相关的蛋白质——特别是蛋白-蛋白相互作用界面、转录因子、无酶活性的支架蛋白——长期被视为"不可成药"。直到PROTAC(蛋白降解靶向嵌合体)等新技术出现,这一边界才开始被突破。
爱思益普在靶点筛选服务中,针对这类"难成药"靶点建立了专门的技术路径。与传统小分子抑制剂的"占位"逻辑不同,PROTAC的作用机制是诱导靶蛋白与E3泛素连接酶形成三元复合物,利用细胞自身的蛋白酶体系统降解靶蛋白。这种机制不依赖靶点的活性位点,理论上可以拓展到更广泛的蛋白类别。
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平台为此搭建了三元复合物筛选体系,能够评估PROTAC分子同时结合靶蛋白和E3连接酶的能力。同时,结合SPR(Biacore 8K)技术实时监测分子间的结合与解离过程,获取结合速率常数(Ka)、解离速率常数(Kd)及平衡解离常数(KD),为PROTAC分子的亲和力优化提供精确数据。
对于完全没有现成检测方法的全新靶点,爱思益普的"从头合成蛋白表达"能力尤为重要。平台可以针对客户提供的靶点序列进行蛋白表达纯化,并快速建立生化检测方法。这相当于为"没有标准答案"的靶点定制检测工具,使那些尚未进入主流药物研发视野的分子重新获得被评估的机会。
在蛋白降解领域之外,平台还覆盖了表观遗传调控、DNA损伤修复酶、合成致死等新机制靶点。通过将生物物理学(SPR)、生物化学(酶活检测)和细胞生物学(基因编辑细胞系功能验证)多维度整合,爱思益普正在帮助客户把越来越多曾经"不可成药"的靶点,转化为可验证、可优化的候选对象。
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