上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
铜死亡（Cuprotosis）是一种新发现的铜依赖的受控细胞死亡形式，其过程依赖于FDX1介导的蛋白质硫锌酰化（Lipoylation）修饰。自 2022 年被发现以来，铜死亡在癌症研究中引起了广泛关注。尽管已有研究探索了铜死亡在癌症免疫治疗中的应用，但铜死亡在塑造抗肿瘤免疫和重塑肿瘤微环境（TME）中的作用，在很大程度上仍未被探究。
2026 年 6 月 18 日，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心甘波谊教授、雷光博士等，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Cuproptosis-immunity crosstalk informs strategy to overcome immunotherapy resistance 的研究论文【1】。
该研究揭示了一个连接铜死亡-抗肿瘤免疫的交互回路——CD8⁺ T 细胞来源的干扰素-γ（IFN-γ）增强肿瘤细胞对铜死亡的敏感性，而铜死亡的肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMP），发过来增强抗肿瘤免疫反应。将铜死亡诱导剂与 PD-L1 阻断联合作用，可增强对肿瘤细胞的杀伤并克服免疫治疗耐药性。
众所周知，多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。
2022 年，哈佛-MIT博德研究所Todd Golub 教授团队在Science 期刊发表论文【2】，首次揭示了一种铜依赖的受控细胞死亡方式，并将其命名为——铜死亡（Cuprotosis）。这种铜依赖的受控细胞死亡形式，通过使用铜离子载体将铜离子引入细胞而触发。与其他受控细胞死亡形式不同，铜死亡的机制主要涉及蛋白质硫锌酰化（Lipoylation）——这是一种罕见的蛋白质翻译后修饰，发生在特定的线粒体代谢酶（例如 DLAT）上，并由线粒体酶（例如FDX1）介导。铜离子载体导致的细胞内铜过量，使得一价铜（Cu⁺）与硫锌酰化修饰的线粒体蛋白结合，促进其寡聚化并消耗铁硫簇蛋白，从而导致蛋白质毒性应激，最终诱发细胞的铜死亡。
已知抗肿瘤免疫能够调控癌细胞的多种代谢过程，并常促进代谢性细胞死亡；例如，抗肿瘤免疫的关键参与者 CD8+ T 细胞会分泌干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子，这些细胞因子影响肿瘤细胞代谢并促进包括铁死亡在内的肿瘤细胞死亡。
然而，铜死亡这种独特的代谢性细胞死亡形式，在免疫调控的细胞死亡中是否发挥作用，目前仍基本未知。理解这一相互作用有助于阐明 CD8+ T 细胞介导的抗肿瘤免疫机制，并有助于制定克服免疫检查点阻断（ICB）耐药性的策略。
在这项最新研究中，研究团队发现，CD8+ T 细胞介导的抗肿瘤免疫可增强肿瘤细胞对铜死亡的敏感性，从而使铜死亡诱导剂在免疫功能正常宿主中比在免疫缺陷宿主中产生更强的抑瘤效果。
从机制上来说，铜死亡的肿瘤细胞作为一种免疫原性细胞死亡形式，会释放损伤相关分子模式（DAMP），激活树突状细胞（DC）并增强抗肿瘤免疫反应。反过来，CD8+ T 细胞来源的干扰素 IFN-γ 通过激活 STAT1-IRF1 信号轴，增强肿瘤细胞中FDX1的转录，从而提高肿瘤细胞对铜死亡的敏感性。
因此，将铜死亡诱导剂与抗 PD-L1 疗法联合使用，可增强肿瘤细胞的铜死亡，并在多种临床前模型中显示出克服 PD-L1 治疗耐药性的效果。
总的来说，该研究揭示了抗肿瘤免疫与铜死亡之间此前未被认识的关联，并提出了一种通过靶向铜死亡这一独特细胞死亡通路来克服肿瘤免疫治疗耐药性的潜在策略。
该研究的核心发现：
铜死亡作为一种免疫原性细胞死亡，可激活树突状细胞并交叉呈递 T 细胞；
CD8+ T 细胞来源的 IFN-γ 驱动 FDX1 转录以促进肿瘤细胞铜死亡；
抗 PD-L1 可增强肿瘤细胞铜死亡，并与铜死亡诱导剂产生协同作用；
诱导铜死亡可缓解对 PD-L1 阻断的固有或获得性耐药。
值得一提的是，这是铜死亡研究再次登上Cell期刊。
2025 年 11 月，墨尔本大学的研究人员在Cell期刊发表了题为：Inhibition of heme biosynthesis triggers cuproptosis in acute myeloid leukemia 的研究论文【3】，这是铜死亡研究首次登上Cell期刊。
该研究发现，血红素生物合成能力的抑制，会诱发急性髓系白血病（AML）的细胞中的铜积累，并激活铜死亡。该研究进一步证实了铜死亡是一种真正的细胞死亡途径，确定了血红素生物合成酶（HBE）是急性髓系白血病（AML）中很有前景的药物靶点，抑制 HBE 可通过激活铜死亡来杀伤白血病细胞。这一发现为 AML 的代谢靶向治疗提供了新方向。
论文链接：
1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00636-7
2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf0529
3. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01233-4
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