免疫细胞化身‘嗅探犬’，精准锁定癌细胞代谢并清除肿瘤

斯坦福医学院研究人员的一项新研究显示，一种能将免疫细胞转变为追踪癌细胞的“嗅探犬”的技术，可能克服阻碍实体肿瘤免疫疗法的一个障碍。该方法为某些类型的免疫细胞表面配备蛋白质，这些蛋白质能够识别癌细胞异常代谢时扩散到细胞间隙的副产物，并刺激免疫细胞向肿瘤迁移。

该方法与另一种常见的免疫疗法——CAR-T细胞疗法有所不同。区别在于，CAR-T细胞是通过工程改造，让它们拥有能识别癌细胞表面蛋白质的受体，而不是识别那些释放到细胞外的小分子。

为CAR-T细胞配备能感知代谢物的受体，显著增强了该疗法的有效性。

“我们发现，如果给免疫细胞装上能‘闻’到癌细胞代谢物的受体，它们就能找到肿瘤、向它迁移、渗透进去，还能控制肿瘤生长，这样一来，患有乳腺癌和卵巢癌的小鼠存活率就大大提高了。”遗传学助理教授Livnat Jerby博士说。

Jerby是该研究的资深作者，该研究发表在《自然免疫学》上。博士后研究员Young-Min Kim博士是该研究的第一作者。

新疗法并非万能

自2017年首次获得美国FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病以来，CAR-T细胞疗法已彻底改变了多种血癌的治疗方法。但在实体肿瘤患者中，效果有限。

CAR-T研究界普遍认为，CAR-T细胞容易过度发送信号，在消除实体肿瘤前就会耗竭。此外，与血癌不同，在实体肿瘤上很难找到仅存在于癌细胞而非正常组织的分子靶点。

"已有许多研究试图克服T细胞耗竭问题，"杰比表示，"但我们的研究也是基于这个想法，并且支持它：治疗实体肿瘤的难题也是空间性问题——进入肿瘤的T细胞太少。"

简而言之，如果CAR-T细胞无法抵达癌细胞，它们杀癌的潜力就发挥不出来。杰比和她的实验室成员想知道，是否有可能改造这种能杀癌的免疫细胞，使其更好地进入实体肿瘤。

趋化因子（细胞因子的一种）已知能吸引免疫细胞到实体肿瘤以及感染、发炎和受伤的地方，在免疫细胞迁移中通常发挥重要作用。

研究人员最初猜想，改造免疫细胞使其表达趋化因子受体可增强它们向实体肿瘤迁移的能力，但他们也想检验是否有其他基因可用于此目的。

为了客观地研究这个问题，他们比较了22名乳腺癌患者的乳腺肿瘤和血液样本中各种RNA分子（指导蛋白质合成的遗传物质）的水平，想找出在肿瘤免疫细胞里表达量比血液免疫细胞高的基因。

他们还分析了一个包含超过700名患者和24种癌症类型的特定免疫细胞（称为自然杀伤细胞或NK细胞）中RNA表达水平的数据库。

确定了256个候选基因用于后续研究后，研究人员使用一种名为CRISPR的基因工程技术，在实验室培养的人类NK细胞中逐个激活每个基因，并将这些细胞注入患有人类乳腺癌或卵巢癌的小鼠体内。然后，他们从动物体内取出肿瘤，并分析有多少NK细胞浸润了肿瘤。

“自然杀手”的反转

“我们就是让这些NK细胞互相PK，以识别驱动它们迁移到肿瘤内部及周围的基因，”杰尔比说。

“没想到的是，胜出的基因里没几个趋化因子受体。冒出来的都是能识别生物活性、有化学吸引力的代谢物的受体，这些代谢物在细胞工程和肿瘤免疫学的背景下尚未得到充分研究。我们在不同的模型、筛选和实验里反复看到同样的结果。这真的很惊人。”

趋化因子是蛋白质，而化学吸引代谢物是小分子、脂肪或离子，能把包括免疫细胞在内的各种细胞引到身体特定部位。

杰尔比及其同事发现，经过改造、能表达六种基因中任意一种的NK细胞，在浸润动物体内的乳腺癌和卵巢肿瘤方面一直更厉害，专门跑到癌细胞和它们释放的因子那里。由于他们确定的基因编码的蛋白质属于一类名为G蛋白偶联受体（GPCRs）的受体，研究人员起了个名字叫肿瘤归巢GPRs（thGPRs）。

已识别出的 thGPR 能够识别并向特定类型的磷脂、脂肪酸和胆固醇衍生物迁移，这些物质由癌细胞在疯狂增殖过程中产生。

该研究对患者数据的分析表明，这些代谢产物会吸引亲肿瘤的免疫细胞，从而营造出支持肿瘤生长并耐药的微环境。但它们也可以作为铁证，表明附近存在肿瘤。

“几十年来大家早就知道癌细胞在代谢方面具有许多独特之处，”Jerby 说。

“显然，某些代谢特征要么直接促进肿瘤生长，要么是细胞失控增殖的副产品。这些特征常被用于癌症诊断扫描，例如 PET 成像，它能定位体内代谢活动高的区域。”

趋化性代谢物会刺激应答细胞向目标浓度更高的区域迁移，从而到达信号细胞——这是一种循迹追踪、路径越近越清晰的方法。研究人员利用这一特性，给 NK 细胞或杀伤性 T 细胞装上追踪装置，使其根据肿瘤独有的代谢物痕迹找到并渗透肿瘤。

在检验这种治疗方法时，研究人员重点关注了乳腺癌中的一种 thGPR——GPR183。GPR183 是氧化胆固醇（即氧固醇）的受体。让 NK 或 T 细胞表面表达 GPR183，显著增强了这些细胞在培养皿中或小鼠体内向癌细胞迁移的能力。

在NK细胞、CAR-NK细胞、CAR-T细胞及其他类型的肿瘤反应性T细胞表面表达GPR183，能让患乳腺癌的实验小鼠肿瘤控制得更好、活得更久。

"我们看到实验动物完全缓解的数量增加了一倍多，"杰比表示。"表面带有GPR183的T细胞在完全根除高度侵袭性乳腺肿瘤方面效果显著提升。肿瘤没再长出来，小鼠也恢复了健康。"

杰比及其实验室成员目前正在研究能不能改造thGPRs，让它们识别那些本来不能当导航信号用的肿瘤代谢物，或者让免疫细胞把肿瘤代谢物当成"开关"，只在肿瘤里变成杀伤机器。

他们也在推进把带GPR183的细胞放到临床试验里测试，并测试其他thGPRs的治疗潜力。

"据我们所知，此前尚未有人尝试利用癌症代谢机制（这是耐药和肿瘤疯长的典型特征）来吸引杀癌免疫细胞进入肿瘤，"杰比表示。"但我们的研究揭示了这一方法的潜力，且结果令人振奋。"

杰比是斯坦福癌症研究所、Bio-X的成员，还是扎克伯格生物中心的研究员。

更多详情：Young-Min Kim 等人，《用代谢感应受体改造NK和T细胞来靶向实体瘤》，自然免疫学（2026年）。DOI: 10.1038/s41590-026-02473-y

由斯坦福大学医学中心提供