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2026年6月22日，中国药科大学生物制药学院陈果教授团队在《Nature Communications》上发表了一项题为“Choline metabolism drives metastasis in BRCA1-deficient ovarian cancers by activating FAM3C”的研究工作。BRCA1基因突变是遗传性卵巢癌的主要驱动因素之一，传统认知中其功能集中在维持基因组稳定性方面，而这项研究则发现BRCA1缺失竟然通过重塑胆碱代谢来促进卵巢癌的转移，并且他们还在天然化合物库中找到了能够有效阻断这一过程的DT-13。
研究人员首先对BRCA1缺陷型和BRCA1正常的卵巢癌细胞做了代谢组学比较，结果发现前者胆碱代谢通路中的多个关键代谢物水平都明显升高了，包括磷酸胆碱、CDP-胆碱、磷脂酰胆碱和鞘磷脂。他们进一步探究了这种代谢变化背后的原因，发现BRCA1蛋白能够直接结合到胆碱转运蛋白CTL4基因的启动子区域，并且通过招募EZH2这种组蛋白甲基转移酶在启动子上加上H3K27me3修饰，从而把CTL4基因的表达给压制住了。BRCA1一旦缺失，EZH2没法被有效招募到CTL4启动子上，H3K27me3修饰减少，CTL4的表达便大幅上涨。CTL4表达上调的直接后果就是细胞摄取胆碱的能力显著增强，研究团队利用荧光标记的胆碱类似物直观地看到了BRCA1缺陷细胞中胆碱摄入速率明显加快。有意思的地方在于，这种胆碱摄入的增加并不影响细胞的增殖，却在体外和动物体内都显著促进了癌细胞的侵袭和转移。
在分子机制的探索中，研究团队通过磷酸胆碱pull-down实验结合质谱鉴定，发现促转移蛋白FAM3C是磷酸胆碱的直接结合对象。分子对接模拟显示磷酸胆碱与FAM3C的Lys225、Gly187、Cys185、Ser194等氨基酸形成了氢键和盐桥相互作用。细胞热位移实验也证实了二者的结合，并且发现磷酸胆碱结合上去之后FAM3C蛋白变得更加稳定了。研究团队进一步发现BRCA1缺陷细胞中FAM3C的多聚泛素化水平明显低于BRCA1正常的细胞，而CTL4或CHKA被敲低之后FAM3C的泛素化又增加了，这说明磷酸胆碱通过结合FAM3C抑制了其泛素化降解。他们鉴定出K225是关键的泛素化位点，磷酸胆碱结合到K225周围就干扰了该位点的泛素化修饰，FAM3C因此得以稳定存在并驱动了上皮-间质转化过程。临床样本分析也证实BRCA1突变型卵巢癌组织中CTL4和FAM3C的蛋白水平都显著高于BRCA1野生型组织，与细胞水平上的发现完全吻合。
研究团队还基于荧光标记胆碱摄取体系建立了一套高通量筛选方法，从1680种天然化合物中寻找CTL4的抑制剂。经过多轮验证包括剂量效应评价、放射性标记胆碱摄取实验和微量热泳动结合实验，他们鉴定出源自阔叶山麦冬的甾体皂苷DT-13能够以高亲和力与CTL4结合并且有效阻断胆碱转运。分子对接和截短突变实验表明DT-13结合于CTL4蛋白第550至661位氨基酸区域，这个区域恰好是CTL4转运胆碱的关键功能口袋。在BRCA1缺陷卵巢癌的原位转移模型中，口服DT-13治疗后肝转移和肠道转移结节数量显著减少，而且没有引起明显的体重下降或其他毒性反应。这项研究完整地勾勒出一条BRCA1缺陷通过表观遗传去抑制CTL4转录、增强胆碱摄取和磷酸胆碱生成、稳定FAM3C蛋白、最终驱动卵巢癌转移的信号通路，为BRCA1突变型卵巢癌患者的转移治疗提供了CTL4这一全新靶点。DT-13作为一种天然来源的CTL4特异性抑制剂表现出良好的抗转移活性和安全性，后续的药物开发和临床转化值得期待。
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