Cell | 朊病毒可让微生物主动调整突变率，加速耐药性产生

撰文| Qi

突变是生物演化的动力，但绝大多数突变均为中性突变或有害突变。因此，维持基因组保真度是保障生物机体稳定运转的关键 。尽管突变会带来相应代价，但当种群内新遗传变异匮乏时，增变菌株（ 能显著提高自发突变率 ）会展现出生存优势 ， 而生物一旦获得适应性变异，有害突变的不断累积便会产生负面影响，因此，几乎所有生物都会演化出相关机制，仅在突变利于生存时短暂提升诱变水平【1, 2】。 目前，学界针对能短暂或永久改变诱变水平的应激反应与遗传变异已有大量研究 ， 表观遗传变异兼具可遗传、可逆的特点，在生物受限于突变效率、亟需适应环境时可发挥重要作用， 但 与之相关的分子调控机制尚未阐明【3, 4】。 此外， 多数染色质修饰标记稳定性不足，无法支撑生物在漫长演化历程中完成适应性演变。 那么，是否存在一种机制，能够让生物在需要时“打开”高突变模式，在适应完成后又“关闭”它？

近日，来自斯坦福大学医学院的Daniel F. Jarosz团队在Cell杂志上发表了一篇题为Prion-based protein self-assembly tunes mutagenesis to enable rapid adaptation的文章，他们发现在实验室、临床等不同生存环境的酿酒酵母种群中，DNA修复与重组相关蛋白频繁发生朊病毒型状态转换，会改变种群的诱变特征，使其在强选择压力下的短期演化过程中获得适应性优势，且介导的突变率改变是可逆的—— 通过抑制朊病毒传播所需的分子伴侣 Hsp104 ，可以 “ 治愈 ” 这些朊病毒状态，使突变率恢复正常 。 这种机制在进化上高度保守。 他们 不仅在人源同源蛋白 FANCM （ MPH1 的人类对应物）中验证了自模板组装能力，还在与酿酒酵母进化距离约 3 亿年的白色念珠菌中证明，阻断 Hsp104 同样能够抑制耐药性的进化。 总之，这项工作表明蛋白质自组装可形成表观遗传记忆，在多代生物体内调控基因组变异程度，助力生物在恶劣环境中实现快速适应。

该团队首先 检测了 28 种已知的酵母朊病毒状态对两种蛋白质毒性化合物 —— 氮杂环丁烷 -2- 羧酸 （ AZC ， 该物质掺入新生多肽链后会诱发蛋白质错误折叠 ） 和衣霉素 （阻断 N - 连接聚糖的生物合成，进而引发蛋白质稳态胁迫） 的敏感性 ，并进行 转录组测序， 发现 20 株在与 “ 基因组保真度 ” 相关的基因表达上发生了显著变化 ， 这些基因涉及 DNA 复制、修复和有丝分裂检查点。 值得注意的是，不同朊病毒状态下，发生差异表达的转录本与激活的通路各不相同，最终却形成了趋同的表达特征 。

这一 发现促使研究团队直接检测朊病毒状态是否影响自发突变率，采用经典的 Luria-Delbrück 波动实验，检测菌株对有毒精氨酸类似物刀豆氨酸的表型抗性 （该抗性由 CAN1 基因功能缺失突变引发） 频率。 结果显示， 在检测的 46 种朊病毒状态中，有近三分之一 （ 13 种 ） 导致了突变率的显著改变，效应大小从 2 倍到 15 倍不等。这些突变率的改变是否真的影响了生物在自然选择下的适应能力？ 为了证明这点，该团队在数百个平行培养体系中，同时追踪数十株不同菌株在药物压力下的适应性变化，观察到“超突变”菌株 （ msh6 Δ） 在雷帕霉素和氟康唑压力下适应更快，而遗传“抗突变”菌株 （ rev3 Δ） 适应更慢。值得注意的是，该团队发现当种群获得稳定适应性变异后，朊病毒状态可发生逆转，从而规避传统遗传型增变突变持续积累有害突变的弊端。简而言之， 21 株适应谱系中，有 4 株 （ 19% ） 突变率自发回落至野生型水平，这些谱系的 DNA 修复相关基因均未发生突变，排除了基因突变导致突变率下调的可能性。

既然 朊病毒广泛调控突变率，且可在选择压力下自发产生， 于是他们 进一步探究阻断朊病毒形成是否会改变生物的适应性演化进程。首先使用 hsp104 （是多数朊病毒完成增殖所必需的分子伴侣） 敲除菌株开展实验 ， 在雷帕霉素、氟康唑两种药物压力下 ，敲除株 的适应能力大幅下降，仅分别达到野生型的 45% 、 53% 。 HSP70 在生物界高度保守，而 HSP104 不存在于动物体内，是极具潜力的药物靶点。 因此，该团队 选取 了 与酿酒酵母演化分歧约 3 亿年被世界卫生组织列为重点致病菌的白色念珠菌， 以 验证 Hsp104 对其演化能力的影响。氟康唑是治疗白色念珠菌感染的常用药物，将 HSP104 纯合敲除的白色念珠菌置于氟康唑压力下演化，其适应能力远弱于野生型，证明 Hsp104 调控演化潜能的功能在真菌中高度保守。 全基因组测序结果显示， 氟康唑 处理的 7 株野生型积累了大量的拷贝数变异（ CNV ），其中许多发生在 >20kb 的大片段上；而在 Hsp104 敲除株的适应性进化株中，没有一株表现出这种“超突变”模式。

综上，这项工作改变了人们对朊病毒生物学功能的理解。长期以来，朊病毒主要被视为神经退行性疾病的致病因子，一种“蛋白质层面的传染性毒药”，但该工作证明朊病毒是微生物在面对选择压力时调控自身进化速率的精密工具，这也为应对日益严峻的抗菌药物耐药性危机提供了新的思路。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.018

制版人： 十一

参考文献

1. Galhardo , R.S., Hastings, P.J., and Rosenberg, S.M. (2007). Mutation as a stress response and the regulation of evolvability. Crit.Rev.Biochem. Mol. Biol.42, 399–435. https://doi.org/10.1080/10409230701648502.

2. Williams, A.B., and Foster, P.L. (2012). Stress-Induced Mutagenesis.EcoSalPlus5. https://doi.org/10.1128/ecosalplus.7.2.3.

3. Oricchio , E. (2025). Nongenetic evolution of the tumor: from challenges to new therapeutic opportunities.Mol. Oncol.19, 3–6. https://doi.org/10.1002/1878-0261.13753.

4. Finn, K.J., Martin, S.E., and Settleman , J. (2020). A Single-Step, HighDose Selection Scheme Reveals Distinct Mechanisms of Acquired Resistance to Oncogenic Kinase Inhibition in Cancer Cells.Cancer Res.80, 79–90. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-0729.

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