Mol Ther丨曹惠玲团队揭示衰老血液中的“小分子信号”如何诱导衰老

随着全球人口老龄化加速，骨质疏松、骨折和骨骼退行性疾病已经成为影响老年人健康和生活质量的重要问题。骨骼并不是一成不变的 “ 支架 ” ，而是一个持续更新的动态器官。正常情况下，成骨细胞负责形成新骨，破骨细胞负责清除老旧骨组织，骨细胞则像 “ 感应器 ” 和 “ 调度员 ” 一样维持骨组织稳态【1】。当衰老发生时，这一精细平衡逐渐被打破：骨形成能力下降，骨吸收相对增强，骨细胞衰老和 凋亡 增加，最终导致骨量减少、骨微结构破坏和骨折风险升高。

过去几十年，科学家已经认识到，衰老并不只是单个器官内部的变化，而是受到全身环境的深刻影响。血液循环连接着身体各个组织，因此血液中的成分可能携带促进衰老或延缓衰老的信号。异龄共生和异龄血液交换等经典研究提示，年轻血液环境可以改善部分老年组织功能，而衰老血液则可能加速年轻组织出现衰老表型【2】。长期以来，人们主要关注血液中的蛋白因子、细胞因子和炎症介质，而对血液中大量存在的小分子代谢物关注相对不足。事实上，这些非蛋白小分子不仅是代谢过程的 “ 产物 ” ，也可能是调控细胞命运和组织稳态的重要信号。

近日， 南方 科技大学曹惠玲研究团队围绕这一问题展开系统研究，重点关注 衰老人 血清中的非蛋白成分对骨骼稳态的影响 ，文章于Molecular Therapy发表，题为Kindlin-2 functional restoration throughmethylmalonicacid clearance by coenzyme A counteracts osteoporosis。研究人员首先从年轻人和老年人血清中分离出非蛋白组分，并将其用于体外细胞实验和小鼠体内干预。结果发现，来自老年血清的非蛋白成分能够显著诱导骨髓间充质干细胞（ BMSC ）衰老表型，包括细胞衰老标志物升高、衰老相关分泌表型增强、细胞增殖能力下降和凋亡增加。进一步在年轻小鼠中进行验证后，研究人员观察到明显的骨骼衰老表现：骨密度和骨量下降，骨形成相关标志物Runx2和Osteocalcin减少，骨形成抑制因子Sclerostin升高，同时骨细胞衰老和DNA损伤增加。这说明，衰老血液中的非蛋白成分本身就足以 诱导 BMSC 衰老和 骨骼稳态 失衡 。

为了找到其中真正发挥作用的关键因子，研究团队进一步进行了代谢组学分析。结果显示，甲基丙二酸 （ methylmalonic acid ， MMA ） ，在衰老人血清非蛋白成分中显著升高。 MMA 过去常被认为是代谢异常或维生素 B12 相关代谢通路中的一个指标性产物，并未被广泛视为主动调控骨骼衰老的功能分子。然而，本研究发现，单独给予 MMA 即可在细胞和小鼠体内重现衰老血清非蛋白成分诱导的骨骼衰老表型。 MMA 不仅促进骨髓间充质干细胞衰老和凋亡，还可导致年轻小鼠骨量下降、骨形成受抑和骨细胞衰老增加。这一发现提示，衰老代谢组并非只是机体衰老的 “ 记录仪 ” ，其中某些代谢物本身可能就是推动组织衰退的 核心 因素。

更重要的是，研究团队进一步揭示了 MMA 发挥作用的分子靶点。通过光亲和标记探针、蛋白互作分析、细胞热稳定性实验和结构模拟等方法，研究人员发现 Kindlin-2 是 MMA 的直接细胞内受体。 Kindlin-2 是一种与细胞黏附、整合素信号、力学感应和 骨形成 密切相关的多功能蛋白，在维持骨细胞功能和骨组织稳态中具有重要作用【3】。本研究显示， MMA 可直接结合 Kindlin-2 的 UBL 结构域，并促进 Kindlin-2 发生泛素化和蛋白酶体降解。换言之，随着衰老血液中 MMA 水平升高，骨细胞中的 Kindlin-2 被加速破坏，骨形成信号随之受损，细胞衰老和骨量丢失进一步加剧。

这一机制具有重要科学意义。它将 “ 衰老血液环境 ”“ 代谢小分子变化 ” 和 “ 骨骼稳态失衡 ” 连接成了一条清晰的分子链条：衰老导致血液非蛋白代谢组改变， MMA 水平升高； MMA 进入骨组织细胞后结合 Kindlin-2 ； Kindlin-2 降解削弱骨细胞和成骨相关细胞功能；最终导致骨形成下降、骨细胞衰老增加和骨量丢失。这不仅拓展了人们对骨质疏松发病机制的认识，也提示代谢小分子可能是解释多器官衰老的重要线索。 值得提及的是， Kindlin-2 是一种广谱表达的基因，表明包括 BMSC 以外的其他细胞中的 Kindlin-2 也可能受到 MMA 的影响，显示这种关键代谢产物对衰老的影响不局限于 BMSC 和骨骼系统。

在潜在干预方面，研究团队进一步探索了通过清除 MMA 改善骨骼衰老的可能性。辅酶 A （ Coenzyme A ， CoA ） ，是机体内参与多种代谢反应的重要分子。 前人 研究显示， CoA 可参与 MMA 向其 CoA 硫 酯形式 的转化，从而降低 MMA 水平【4】。研究人员在细胞和动物模型中发现， CoA 处理能够显著缓解 MMA 诱导的细胞衰老，恢复骨形成标志物表达，并减少骨细胞凋亡。在小鼠体内， CoA 不仅能逆转 MMA 诱导的骨量下降，也能缓解 ONP 成分造成的骨骼衰老表型。

更具转化意义的是，在自然衰老小鼠和卵巢切除诱导的雌激素缺乏性骨质疏松模型中， CoA 同样显示出保护作用。 CoA 处理降低了血清 MMA 水平，改善了骨量，恢复了 Kindlin-2 及成骨相关标志物表达，并降低骨组织衰老标志物。这表明，靶向 MMA 清除可能不仅适用于代谢物外源升高引发的骨损伤，也可能对年龄相关和绝经后骨质疏松具有潜在意义。

本 研究传递了一个重要信息： 骨骼衰老并不只是 “ 缺钙 ” 或 “ 年龄大了自然变脆 ” 这么简单。骨骼健康受到全身代谢环境影响，血液中的某些小分子代谢物可能会通过特定分子靶点直接改变骨细胞命运 。 该研究提供了一个值得关注的方向，即从衰老代谢组中寻找调控组织稳态的功能性小分子，并进一步解析其受体、信号通路和可干预节点。 该发现不仅为理解衰老相关骨质疏松提供了新的分子解释，也为开发面向衰老代谢组的干预方法 提供了新思路 。

南方科技 大学医学院的 李旭玲 博 士 后 和 马贵兴 博士 、王分硕士 为论文的共同第一作者。 曹惠玲教授和马贵兴 为 论文的 通讯作者。 南方科技大学是论文第一单位和通讯作者单位。

原文链接： https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.05.015

南方科技大学医学院 曹惠玲 教授 团队 长期从事骨骼发育与稳态调节及 骨相关 疾病研究 ，特别是代谢 - 骨串扰方向。 课题组欢迎对 分子生物学和病理学感兴趣的同学加入 或合作。

制版人：十一

参考文献

1 Ding, Z. et al. Targeting miR-29 mitigates skeletal senescence and bolsters therapeutic potential of mesenchymal stromal cells.Cell ReportsMedicine 5 (2024). https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101665

2 Conboy, I. M. et al. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment.Nature433 , 760–764 (2005). https://doi.org/10.1038/nature03260

3 Tang, W. et al. Targeting Kindlin-2 in adipocytes increases bone mass through inhibiting FAS/PPARγ/FABP4 signaling in mice.Acta Pharmaceutica Sinica B(2023). https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.07.001

4 Sloan, J. L. et al. Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria.Nat Genet43 , 883–886 (2011). https://doi.org/10.1038/ng.908

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