Hepatology | 庄博文/曾泽贤团队合作解析不完全消融肝细胞癌空间微环境

射频消融是早期肝细胞癌 的关键根治性疗法之一。 不完全的热消融 已被证实可以促进肿瘤 侵袭 和导致治疗抵抗， 但其引发的局部微环境变化 及快速复发进展机制 尚未从空间 转录组 学角度得到系统阐明。

近日， 中山大学庄博文、谢晓燕团队联合 北京大学曾泽贤团队 共同通讯在 Hepatology 在线发表题为 High Resolution Spatial Transcriptomics identifies Insufficient Radiofrequency Ablation induces Hepatocellular Carcinoma progression via CEBPD / CXCL2 axis 的研究论文。 研究 对 临床中不完全射频消融治疗后的肝细胞癌手术切除样本开展了高精度空间转录组学测序（VisiumHD），并整合了多项既往发表的肝癌单细胞测序数据以及体内外不完全消融模型的转录组测序数据集，成功鉴定出与不完全消融肿瘤侵袭及免疫逃逸密切相关的关键生态位，以及驱动该生态位形成的关键转录因子CEBPD。进一步研究发现，靶向CEBPD-CXCL2-SPP1轴可抑制iRFA后肿瘤的快速进展，并增强其对免疫治疗的敏感性。综上所述， 本研究展示了高精度空间 转录组 学在解析肿瘤介入治疗所引发的微环境变化中的巨大潜力， 并 有望 进一步 深化消融综合治疗的理论体系 。

射频消融（ Radiofrequency ablation, RFA）是广泛应用于早期肝 细胞 癌的根治 性治疗方法， 然而高达7 0% 患者在R FA 治疗后 5 年内发生复发，构成了严峻的临床挑战。 热消融通过引发肿瘤局部高热，直接导致肿瘤细胞坏死凋亡，从而达到根治性疗效。然而，约5 ~20% 病人接受消融治疗时， 受限于肿瘤位置、体积，或是消融技术等原因，消融 灶难以 完全覆盖肿瘤，导致 不完全消融（ iRFA ）和 局部复发 。 肿瘤边缘的癌细胞经受亚致死性热应激 后获得更强侵袭性，并通过塑造免疫抑制性微环境导致治疗抵抗，最终加速复发 。 解析并控制 iRFA 诱发的肿瘤进展，是提高R FA 疗效的关键。 亚致死热刺激作用下激活的关键转录因子及其对肿瘤微环境的调控作用尚不明确。 高精度测序技术已被广泛应用于 肝癌 微环境的解析 ， 以 Visium HD和Stereo - seq 为代表的空间测序技术 可 实现单细胞乃至亚细胞级别的分辨率 ， 并能兼容 FFPE样本，为临床稀有样本的研究提供了可能。

针对以上问题， 研究 团队 收集了不完全消融后局部进展肝细胞癌 手术切除F FPE 样本， 开展 了 Visium HD 测序 。 在空间层面，研究首先解析了消融所致坏死区域（消融灶）周边的微环境，发现其中存在既往未被报道的导管反应，可能具有促癌潜力。进一步对肿瘤微环境进行深入解析，鉴定出一个由 CXCL2+肿瘤细胞与SPP1+巨噬细胞构成的免疫逃逸生态位。 通过对原发肝癌和 iRFA 肝癌临床样本 进行 多色荧光染色 ，并结合 临床前模型 的 多组学分析， 研究 证实Niche 4 特异性 富集 于 iRFA 肿瘤中 。 此外，研究还发现，亚致死热刺激可通过 CXCL2/STAT3/SPP1信号 轴促进 单核细胞向SPP1+巨噬细胞极化。 为明确驱动Niche 4 形成的关键转录因子 ， 研究通过联合公共数据库多组学分析， 并通过 Cut &T ag 、 Ch IP - pcr 等实验 证实，亚致死热刺激可通过激活转录因子C EBPD 调控肿瘤细胞 中 C XCL2 表达。 进一步实验表明，抑制 CEBPD可有效减弱不完全消融肝癌对巨噬细胞SPP1极化的调控作用。在小鼠不完全消融肿瘤模型中，CXCR2抑制剂（CXCR2i）可有效减少瘤内SPP1+巨噬细胞比例，并提高免疫治疗疗效。 综上所述，本研究深入解析了不完全消融后肝细胞癌的空间微环境 ， 揭示了亚致死热刺激- CEBPD-CXCL2-SPP1 轴在不完全消融肝癌进展及免疫逃逸中的作用 。

研究 获得 Hepatology 编辑部 Chun-Ming Wong 教授及 Davide Povero 教授 同期评述 [1] 。文章 的通讯作者 为 中山大学附属第一医院庄博文、谢晓燕 及 北京大学 定量生物学中心 曾泽贤 ，共同第一作者 为 中山大学附属第一医院2 022 级博士生林柯、超声医学科副教授张楠及 北京大学定量生物学中心 2 022 级博士生张宗旭 。

https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/high_resolution_spatial_transcriptomics_identifies.1625.aspx

制版人：十一

参考文献

1. Povero D, Wong CM. Decoding the tumor microenvironmental program behind HCC recurrence after incomplete radiofrequency ablation.Hepatology.2026 Mar 18. doi : 10.1097/HEP.0000000000001746. Epub ahead of print. PMID: 41849749.

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