张泽民院士这篇SPP1+ 巨噬细胞的研究匹配免疫顶刊的水平吗？！

肿瘤免疫治疗突飞猛进，但一个核心矛盾始终存在：为什么有些患者对免疫检查点抑制剂或CAR-T疗法效果显著，而有些患者却几乎无效？科学家不断寻找背后的关键角色。以往侧重于静态地研究肿瘤，如今的思路转向“以动制动”，即利用免疫系统强大的监视能力来对抗肿瘤。在这一背景下，对肿瘤微环境中关键免疫细胞亚群的深入研究变得至关重要。

2026年6月，张泽民院士团队在Immunity发表题为An SPP1-SOCS1 pathway constrains interferon responses in tumor-associated macrophages and shapes an immunosuppressive tumor croenvironment，关于SPP1+ 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的研究论文。该研究通过整合多癌种单细胞转录组测序数据，证实SPP1+ 巨噬细胞在多种癌症中显著富集，并通过SPP1-SOCS1通路抑制干扰素响应，从而塑造免疫抑制性肿瘤微环境并导致免疫检查点阻断（ICB）疗法耐药。在小鼠模型中，靶向该通路可显著增强抗PD-L1疗法的疗效。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在抑制抗肿瘤免疫及导致免疫检查点阻断（ICB）无应答中发挥关键作用。然而，TAM具体通过何种分子机制限制免疫应答并导致治疗耐药，此前在很大程度上仍未阐明。该研究整合跨越12种癌症类型公开单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集，对不同癌症患者的免疫微环境进行高分辨率解析。同时，研究结合多种小鼠肿瘤模型，进行体内基因敲除、免疫微环境重塑分析及靶向治疗效果评估。

表型鉴定。SPP1+ 巨噬细胞的富集与耐药相关性。通过跨癌种单细胞数据整合，鉴定出SPP1+ TAM是一类在肿瘤组织中高度富集且具有显著免疫抑制特征的巨噬细胞亚群。在多种癌症类型中，对ICB治疗无应答患者肿瘤组织中TAM表现出更高SPP1表达。

实验验证。敲除Spp1重塑肿瘤微环境。在小鼠肿瘤模型中，特异性删除巨噬细胞的Spp1基因能够显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。肿瘤微环境（TME）分析显示，Spp1缺失导致调节性T细胞（Treg）频率降低，而产生IFN-γ的CD4+ T细胞和产生基酶B（GZMB）的CD8+ T细胞显著增加，同时免疫细胞和肿瘤细胞区室中的干扰素刺激基因（ISG）表达均发生上调。

机制探究。SPP1-SOCS1分子调控机制。巨噬细胞内源性SPP1通过与TRIM21相互作用，限制SOCS1的泛素化降解。这种作用稳定SOCS1介导的负反馈调节，从而阻断TAM中的IFN-γ-STAT1-ISG信号通路，压制巨噬细胞的抗肿瘤活性。

转化前景。在体内实验中，靶向SPP1可显著增强抗PD-L1单克隆抗体疗法的抗肿瘤活性，逆转免疫耐药。该研究揭示通过靶向TAM中的SPP1-IFN-γ轴来重塑肿瘤微环境，是克服免疫治疗耐药、提高ICB疗效的极具前景的临床治疗策略。不过，该研究的机制探索和联合治疗方案主要在小鼠模型中获得证实，未来仍需开展临床试验以验证靶向SPP1联合免疫治疗在人类癌症患者中的安全性和有效性。

有小伙伴担忧的一个问题是，这项研究匹配免疫学顶刊 Immunity 的发表水平吗？我们的观点是肯定的。以往对 SPP1（骨桥蛋白）的认识多停留在其分泌形式的细胞外功能。但张教授团队另辟蹊径，发现并证实细胞内 SPP1 在巨噬细胞中的作用。特别是他们揭示了 SPP1 通过与 TRIM21 结合，竞争性抑制 SOCS1 的泛素化降解，从而负向调控 IFN-γ-STAT1 信号通路的机制，逻辑链条非常完整、严密。这种对经典通路（JAK-STAT）新调控节点的发现，是基础免疫学研究的高价值贡献。

文章通过大量临床样本数据分析，明确 SPP1 高表达与免疫检查点阻断（ICB）治疗耐药的相关性。更重要的是，他们指出既往抗 SPP1 抗体临床试验失败的潜在原因——即抗体无法进入细胞作用于发挥关键免疫抑制作用的胞内 SPP1。这一发现不仅解释临床困惑，更为未来药物研发指明方向：我们需要开发能够靶向胞内蛋白的策略，如文中提到的 LNP-siRNA 递送系统。这种从临床问题出发，经机制解析，再回归临床解决方案的研究范式，是转化医学的典范。

研究整合 12 种癌症类型的单细胞数据，这种泛癌分析的视角保证结论的普适性。同时，团队在小鼠模型中利用条件性敲除、骨髓嵌合体以及过继回输实验，多维度验证 TAMs 中 SPP1 缺失可以重塑微环境，增加 T 细胞浸润，并显著提升抗 PD-L1 疗效。数据量大且论证严谨。

总结来说，这是一项集单细胞大数据挖掘、分子机制解析和临床转化探索于一体的高水平研究。它不仅确立 SPP1+ TAMs 作为免疫治疗耐药 biomarker 的潜力，更提出一种通过靶向巨噬细胞“干扰素反应刹车片”来增强免疫治疗的新策略。