EGFR×HER3双抗ADC（iza-bren）治疗晚期食管鳞癌病例：从免疫耐药到持续CR的破局之路

前言

食管鳞癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，目前PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已经成为晚期食管鳞癌的标准一线治疗方案，改善了患者的生存预后1,2。但一线免疫联合治疗进展后，二线治疗选择十分有限，现有指南推荐的免疫治疗二线应用均限定于既往未接受过免疫治疗的人群3，而传统单药化疗的疗效不佳，整体预后差，食管鳞癌二线治疗尚无明确标准方案，临床亟需探索更为有效的治疗手段。

本期分享由江苏省肿瘤医院朱婧妮医师提供的一例老年晚期食管鳞癌病例，患者经免疫联合放化疗一线治疗进展后，入组EGFR×HER3双特异性抗体药物偶联物（ADC）iza-bren的Ⅲ期临床研究，治疗约3个月达到完全缓解（CR），靶病灶较基线缩小73%，至今仍持续获益的病例，并特邀江苏省肿瘤医院曹国春教授进行点评，为临床诊疗提供参考。

病例点评专家

曹国春 教授

• 博士，江苏省肿瘤医院内科主任医师，病区主任

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤专家委员会副主任委员

• 北京癌症防治学会食管癌专委会副主任委员

• 国家肿瘤质量控制中心食管癌质控专家组华东区副组长

• 国家肿瘤质量控制中心鼻咽癌质控专家组委员

• 中国抗癌协会鼻咽癌专委会委员

• 中国医师协会头颈部肿瘤专委会委员

• 中国医师协会食管癌学组委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专委会委员

• 江苏省抗癌联盟食管癌专委会副主任委员

• 江苏省肿瘤质量控制中心食管癌质控专家委员会副主委

• 江苏省抗癌协会食管癌专委会常委

• 江苏省抗癌协会头颈肿瘤专委会常委

病例分享专家

朱婧妮 医师

• 江苏省肿瘤医院内科 主治医师

• 江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专家委员会委员

• 江苏省肿瘤防治联盟食管癌专家委员会委员

• 以第一、通讯作者身份发表SCI论文多篇

• 参与多项省市级课题

病例资料

一、

患者基本信息

• 男性，71岁

• 主诉：进食梗阻感1月

• 现病史：2024年6月患者出现进食梗阻，不能进食干食，无声嘶，无呛咳，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，外院查胃镜示：距门齿25cm见不规则溃疡型肿块，表面覆白苔及污秽物，组织硬，触之易出血，侵犯食管全周，管腔狭窄，胃镜无法通过。病理活检：（食管）鳞状上皮，部分区域异型增生、癌变

• 既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性疾病，无外伤病史，无药物及食物过敏史

• 个人史：10年前因胃溃疡行胃切除术

• 家族史：无恶性肿瘤家族史

二、

临床辅助检查

• 实验室检查（2024-07-12）：未见严重异常

表1 实验室检查结果

• 影像学检查：颅脑颈胸全腹CT检查提示食管局部占位性病变

图1 2024年7月12日颅脑颈胸全腹CT

• 病理学检查：2024年7月12日行病理会诊，会诊结果显示，食管活检：鳞状上皮高级别上皮内瘤，局部癌变，符合鳞癌II级

三、

临床诊断

食管恶性肿瘤，鳞状细胞癌，临床TNM分期（cTNM）：T3N2Mx

四、

一线治疗过程

结合2024版《CSCO食管癌诊疗指南》4，患者为不可切除局部晚期食管鳞癌，体能状态尚可，予以根治性同步放化疗联合免疫作为一线方案。

1. 同步放化疗阶段（2024-07-16~2024-08-29）

• 放疗总剂量：DT59.4Gy/33F

• TC周方案+免疫治疗：

➣紫杉醇脂质体80mg+卡铂0.15g QW（4周期）

➣紫杉醇脂质体80mg+卡铂0.15g QW+卡瑞利珠单抗200mg Q3W（1周期）

治疗期间患者出现中度骨髓抑制+营养风险，予以对症和支持治疗。

2. 巩固治疗阶段（2024-10-08~2025-01-13）

➣方案：卡瑞利珠单抗200mg+紫杉醇脂质体240mg+卡铂0.4g Q3W

3. 疾病进展（2025-05-15）：复查影像学提示疾病进展（PD），一线免疫联合放化疗、巩固治疗失败，进入二线治疗阶段。

图2 一线治疗系统疗效评估

五、

二线治疗：iza-bren临床研究用药

根据2024版《CSCO食管癌诊疗指南》4，对于免疫经治的食管鳞癌患者，二线无标准治疗方案，I级推荐的PD-1/PD-L1抑制剂均限定用于既往未接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，且单药化疗用于二线治疗整体临床获益有限，ORR仅为6.4%-25.6%、中位PFS仅为1.9-4.4个月、中位OS仅为6.2-8.8个月5-8。

本患者符合BL-B01D1-305（PANKU-Esophagus01）研究的入组标准，该研究是针对既往经PD-1/PD-L1单抗联合含铂化疗治疗失败的复发性或转移性食管鳞癌患者，对比EGFR×HER3双特异性ADC——iza-bren与医生选择化疗的Ⅲ期随机对照临床研究。患者签署知情同意后入组，随机分配至试验组。

ECOG PS：美国东部肿瘤协作组体能状态评分；Q3W：每3周一次；BICR：盲态独立中心审查；INV：研究者评估；PFS：无进展生存期；OS：总生存期；ORR：客观缓解率；PK：药代动力学；DCR：疾病控制率；DoR：缓解持续时间

图3 BL-B01D1-305研究方案总体设计

• iza-bren方案：2.5mg/kg，D1、D8，每3周为1周期，自2025年6月24日启动首次用药，规律给药至2026年5月，全程规范完成治疗

• 支持治疗方案：

➣预防呕吐采用四联用药：地塞米松注射液（1mL iv st）；奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊（1粒 po st)；奥氮平片（5mg qd po）d1-4

➣骨髓抑制一级预防：CxD1后次日给予短效G-CSF，1次/d，连续2-3天；CxD8后24-48h给予长效G-CSF

• 定期复查血常规

• 系统疗效评估：

患者于2025年8月7日首次评估即达到部分缓解（PR），2025年9月28日达到CR并持续维持至2026年4月13日最新评估，靶病灶直径总和较基线缩小73%，疗效明显且持久。

表2 系统疗效评估

*基线：于2025-06-09和2025-06-17进行CT检查

图4 二线治疗系统疗效评估

• 不良反应分析

该患者在接受iza-bren治疗期间的不良反应主要分为两大类：血液学毒性（白细胞、中性粒细胞、血小板计数降低及贫血）与非血液学毒性（低白蛋白血症、全身乏力）

➣血液学毒性突出：治疗初期以中性粒细胞减少和白细胞降低为主，需重点关注骨髓抑制风险

➣非血液学毒性特征：以低白蛋白血症和全身乏力为主要表现，多与肿瘤消耗、治疗不良反应及进食状况相关

➣总体可控，按计划完成治疗：2026年4月1日因出现血小板2级降低，延迟给药，密切监测，对症处理，2026年4月14日恢复，C13D1用药；所有不良反应均通过对症支持、生长因子等措施及时干预，未导致治疗中断

表3 不良反应概况

图5 治疗期间动态监测的血小板计数变化

六、

病例小结

本例71岁男性食管鳞癌患者，初诊为cT3N2Mx，经过根治性同步放化疗及后续巩固免疫联合化疗后出现疾病进展。随后患者入组BL-B01D1-305 Ⅲ期临床研究（试验组），接受iza-bren 2.5mg/kg治疗。治疗约2个月后即达PR，约3个月后达CR，并持续维持CR状态超过7个月，靶病灶较基线缩小73%。治疗期间不良反应以可控的血液学毒性和非血液学毒性为主，可通过G-CSF一级预防、EPO、营养支持等规范干预后恢复或降至1级，未影响治疗连续性，患者耐受性良好。

专家点评

曹国春 教授

目前晚期食管鳞癌一线已普遍采用免疫联合含铂化疗方案，但免疫治疗失败后的二线治疗仍存在巨大困境。依据2024版《CSCO食管癌诊疗指南》4，二线PD-1/PD-L1抑制剂仅推荐用于既往未接受免疫治疗的患者，像本例这类免疫耐药人群暂无标准治疗方案。而临床常用的伊立替康、多西他赛等单药化疗疗效有限，患者生存期获益微弱。加之本例为老年患者，且有全胃切除病史，营养吸收能力差，传统化疗不仅疗效不佳，还极易加重骨髓抑制与营养不良，临床治疗选择十分窘迫。

从药物机制来看，iza-bren的应用精准契合食管鳞癌的生物学特点。相关研究显示，EGFR是经典的肿瘤驱动基因，HER3则在肿瘤耐药和存活中发挥重要作用，两者在食管鳞癌中均有较高表达9。作为EGFR×HER3双抗ADC药物，iza-bren可同时阻断双重靶点，再借助偶联细胞毒性药物精准杀伤肿瘤细胞，从机制上破解了免疫、化疗双重耐药难题。

本例患者为免疫联合放化疗一线治疗进展后的食管鳞癌二线人群，入组BL-B01D1-305 Ⅲ期临床研究，接受iza-bren治疗后，病灶快速缩瘤并由PR逐步转化为持续CR，肿瘤负荷呈持续性深度下降，临床疗效明显。2026年ASCO大会公布的BL-B01D1-305研究核心数据进一步佐证其临床价值：相较于传统化疗对照组，iza-bren组的中位PFS显著延长至4.17个月（P<0.0001），为化疗组（1.97个月）的2倍，疾病进展风险降低50%；中位OS由7.20个月显著延长至9.79个月（P=0.0004），死亡风险下降36%；在ORR方面，iza-bren组达35.3%，约为化疗组13.1%的3倍，缩瘤优势突出10。基于上述结果，iza-bren成为全球首个在食管鳞癌二线治疗中实现PFS和OS双重获益的ADC药物，充分证实其在免疫耐药食管鳞癌人群中具备强效、稳定的抗肿瘤活性。

安全性层面，由于该病例为临床治疗中的高风险人群，诊疗团队通过预见性的骨髓抑制一级预防、多学科协作营养支持、高频次动态监测不良反应，实现了全程规范管理，所有不良反应均得到有效控制，未发生治疗中断。这一决策思路值得临床借鉴，提示对于老年高风险患者，不应单纯因基线身体条件放弃积极治疗，在规范的个体化支持治疗保障下，患者仍可获得深度抗肿瘤应答，同时维持较好的生活质量。

综合来看，本病例为免疫耐药食管鳞癌的二线治疗开辟了新方向。在传统方案走入瓶颈的当下，iza-bren凭借独特的靶点优势、突出的疗效与可控的安全性，将重塑食管鳞癌后线治疗格局。同时也提示临床，针对特殊人群开展抗肿瘤治疗，精准药物+全程规范化管理缺一不可。该案例为高龄免疫耐药食管鳞癌患者提供了可复制的诊疗经验，也展现出双抗ADC药物在食管癌领域的广阔应用前景。

参考文献

1.Wang ZX, et al. Cancer Cell. 2022 Mar 14;40(3):277-288.

2.Doki Y, et al. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):449-462.

3.中国CSCO食管癌诊疗指南(2026) . 北京: 人民卫生出版社. 2026.

4.中国CSCO食管癌诊疗指南(2024) . 北京: 人民卫生出版社. 2024.

5.Huang J, et al. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):832-842.

6.J Clin Oncol, 2022, 40: 3065-3076.

7.Cancer Med. 2023 Aug;12(15):16108-16118.

8.Sachiko Yamamoto, et al. Eur J Cancer. 2021 Sep:154: 307-315.

9.Liu C, et al. Nat Med. 2025 Oct;31(10):3485-3491.

10.Zhihao Lu, et al. Izalontamab brengitecan (iza-bren) versus chemotherapy in patients with recurrent or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): A multicenter, randomized, open-label, phase Ⅲ study. 2026 ASCO. 4008.

撰写：Lunara

审校：Dreams

排版：Atai

执行：Atai

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