上海
6月11日，广州中医药大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting DNGR-1 with Fangchinoline Elevates Dendritic Cell Antigen Cross-Presentation-Mediated Antitumor Immunity in Melanoma”，本研究中，研究人员鉴定出一种天然的双苄基异喹啉生物碱——防己诺林碱，是一种小分子调节剂，可依赖DNGR-1增强抗原交叉呈递。防己诺林碱的作用具有亚群特异性：在GM-CSF/IL-4诱导的树突状细胞（DC）以及体内内源性cDC1相关环境中，其增强与交叉呈递相关的功能；而在基础DNGR-1表达较高的Flt3L诱导DC中，则促进DNGR-1依赖性的细胞死亡。在黑色素瘤模型中，防己诺林碱与DC过继转移及PD-1阻断协同作用，促进CD8+ T细胞介导的肿瘤控制，并在人DC-T细胞共培养体系中增强抗原特异性CD8+ T细胞的活化。这些发现共同表明，防己诺林碱是一种靶向 DNGR-1 的调节剂，可依特定情境增强抗肿瘤免疫反应。
黑色素瘤免疫治疗：免疫检查点抑制剂的突破与耐药挑战
01
黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的侵袭性恶性肿瘤，仍是全球致死率最高的皮肤癌之一。尽管早期疾病通常可通过手术和化疗控制，但晚期或转移性黑色素瘤的治疗选择有限，患者预后仍然较差。免疫检查点抑制剂的出现，特别是靶向程序性死亡蛋白1（PD-1）、其配体PD-L1以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的单克隆抗体，彻底改变了黑色素瘤的治疗格局。然而，仅有部分患者能获得持久的治疗反应，原发性和获得性耐药仍是主要的临床挑战。这些局限性凸显了开发新型免疫调节策略的迫切需求，以增强现有免疫疗法的疗效，并克服肿瘤诱导的免疫抑制。
防己诺林碱增强 PD-1 抑制剂疗效并促进人树突状细胞介导的 CD8+ T 细胞应答
02
研究人员观察到，防己诺林碱不仅通过激活DNGR-1增强抗肿瘤免疫反应，还能诱导G-BMDCs表型向DNGR-1表达相对更高的方向转变，从而可能增强其免疫刺激能力。这些发现表明，防己诺林碱通过药理学靶向树突状细胞中的DNGR-1，可能是一种有前景的免疫治疗策略。
为评估这些发现对人类免疫细胞的转化意义，研究人员从人外周血中分离了单核细胞和淋巴细胞。随后，研究人员在共培养系统中评估了防己诺林碱对人树突状细胞介导T细胞活化的影响。染料稀释法结果显示，防己诺林碱处理显著以剂量依赖方式促进CD8+ T细胞增殖。相比之下，在相同条件下，未负载A375肿瘤细胞裂解物的moDCs与自体CD8+ T细胞共培养时，无论是否经防己诺林碱处理，均观察到极低水平的T细胞增殖。这进一步证实了防己诺林碱诱导的T细胞增殖具有抗原特异性。
这些结果共同表明，防己诺林碱可增强PD-1阻断在体内的疗效，并促进人树突状细胞介导的CD8+ T细胞反应。通过激活依赖DNGR-1的抗原处理通路并增强树突状细胞的交叉呈递功能，防己诺林碱成为一种具有转化潜力的有前景的免疫调节剂，有望应用于癌症免疫治疗。
防己诺林碱可增强 PD-1-1 阻断疗法，并促进人树突状细胞驱动的 CD8+ T 细胞应答
结论
03
总之，本研究发现防己诺林碱是一种新型的小分子DNGR-1调节剂，可增强抗原交叉呈递，诱导树突状细胞系统中特定的交叉呈递相关特征，并增强抗肿瘤免疫反应。防己诺林碱通过促进树突状细胞的交叉呈递及CD8+ T细胞的激活，有望作为靶向DNGR-1的免疫调节候选药物，用于黑色素瘤治疗，尤其值得与检查点阻断疗法或基于树突状细胞的策略联合使用进一步评估。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76043
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