HCC的免疫联合治疗：ICIs、TKIs与化疗之间的协同策略

肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的90%，是全球主要癌症致死病因之一，病因包括乙肝/丙肝感染、代谢相关脂肪性肝病、酒精性肝病等。其5年生存率不足20%，多数患者确诊时已为晚期，失去根治性切除的机会。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）及其联合方案虽重塑治疗格局，但大多数患者仍无法获得持续的临床获益，复发率高。HCC特有的免疫抑制肿瘤微环境是疗效受限的关键，抗血管生成药物、化疗与免疫治疗具有协同作用，联合方案可改善生存，但细胞层面机制仍不清晰。《Journal of Hematology & Oncology》发表的一项综述总结了HCC免疫联合治疗的机制，阐述临床疗效和局限、生物标志物及技术进展，为个体化治疗方案设计提供理论依据。

HCC的免疫治疗：细胞视角

HCC的免疫景观

肝细胞癌处于慢性炎症与免疫抑制微环境中，属于低免疫原性肿瘤。CD8+ T细胞耗竭、程序性死亡受体1/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（PD-1/CTLA-4）等检查点上调是免疫核心障碍；调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等抑制细胞大量富集，纤维化基质也形成物理屏障，共同阻碍免疫治疗。PD-L1高表达、肿瘤免疫表型异质性进一步导致耐药与疗效差异，亟需联合治疗来突破免疫抑制。

图1 HCC的免疫抑制微环境

（来源于《Journal of Hematology & Oncology》期刊官网：Dai S, et al. J Hematol Oncol. 2025 Sep 26;18(1):85.）

ICIs在HCC中的作用机制

ICIs通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4通路，恢复T细胞抗肿瘤活性，逆转肝癌免疫逃逸。阻断PD-1通路可重新激活耗竭T细胞，阻断CTLA-4通路能增强T细胞启动、减轻免疫抑制。这类药物还可重塑免疫微环境，但单药缓解率仅15%~20%，易因代偿性检查点上调产生耐药。因此临床正积极探索免疫联合靶向、化疗或双免疫方案，以突破免疫屏障、提升疗效。

图2 ICIs在HCC中的作用机制

（来源于《Journal of Hematology & Oncology》期刊官网：Dai S, et al. J Hematol Oncol. 2025 Sep 26;18(1):85.）

联合治疗策略及其细胞机制

ICIs+TKIs

• HCC中影响ICI疗效的免疫和血管屏障

HCC血管异常、缺氧及血管内皮生长因子（VEGF）高表达，会形成免疫抑制微环境并降低免疫治疗效果。TKIs可抑制VEGF通路，使肿瘤血管正常化、缓解缺氧、促进T细胞浸润，还能下调免疫抑制因子、改善抗原呈递。部分TKIs还可靶向间质上皮细胞转化因子（MET）、酪氨酸蛋白激酶受体AXL等通路实现广谱免疫重编程，与ICIs机制互补、产生协同效应，为HCC个体化联合治疗提供了关键依据。

• ICIs与TKIs的协同机制

TKIs与ICIs在HCC中存在协同作用。TKI通过阻断缺氧-VEGF轴，使肿瘤血管正常化、缓解缺氧，促进CD8+ T细胞浸润，并将M2型巨噬细胞重编程为M1型，同时减少MDSCs与Tregs。TKI还能促进树突状细胞成熟、增强抗原呈递。临床前研究证实该联合方案可显著提升抗肿瘤效果，但疗效受肿瘤免疫表型影响，需以生物标志物指导个体化治疗。

图3 ICIs与TKIs的协同机制

（来源于《Journal of Hematology & Oncology》期刊官网：Dai S, et al. J Hematol Oncol. 2025 Sep 26;18(1):85.）

ICIs联合化疗

• 机制原理：化疗如何启动免疫应答
  

部分化疗药可诱导HCC细胞发生免疫原性细胞死亡，释放抗原激活树突状细胞，增强CD8+ T细胞应答。奥沙利铂、5‑氟尿嘧啶（5-FU）、吉西他滨等能清除髓源性抑制细胞、调节性T细胞，改善免疫微环境。但5-FU存在双向作用，紫杉醇、高剂量环磷酰胺反而抑制免疫。因此化疗需精准选药与控量，才能与免疫治疗协同增效。

• 免疫协同作用与肿瘤微环境重塑

化疗可重塑HCC肿瘤微环境，通过诱导肿瘤细胞死亡、释放抗原、清除免疫抑制细胞，将微环境转为促炎状态。化疗还能调节细胞因子、促进树突状细胞成熟、改善基质屏障以增强免疫浸润，部分药物可上调PD-L1提升免疫治疗敏感性。此外，化疗可调控肠道菌群，且给药顺序影响协同效果，相关联合方案已进入临床试验。

图4 免疫协同作用与肿瘤微环境重塑

（来源于《Journal of Hematology & Oncology》期刊官网：Dai S, et al. J Hematol Oncol. 2025 Sep 26;18(1):85.）

双ICIs（PD-1/PD-L1联合CTLA-4）策略

• 机制原理：PD-1和CTLA-4阻断的互补作用

联合使用PD-1/PD-L1与CTLA-4抑制剂的双重ICIs疗法，其理论基础在于二者作用互补：前者恢复肿瘤微环境中耗竭T细胞功能，后者在淋巴组织早期促进T细胞启动与抗原呈递，协同提升抗肿瘤免疫。该方案可能对免疫炎症型HCC效果更优，临床研究证实其疗效优于免疫单药。但双重阻断通常与更高的免疫相关不良事件（irAEs）发生率相关，目前可通过优化给药方案在保证疗效的同时降低毒性。

• 双阻断的免疫协同作用与功能结局

双免疫检查点阻断可同时调控T细胞启动与效应阶段，增强细胞毒性、细胞因子释放与杀瘤能力，还能活化NK细胞、减少Treg、诱发表位扩散并形成免疫记忆，实现长效抗肿瘤。该方案可能对免疫炎症型HCC疗效更佳，但易引发免疫相关不良反应。目前通过优化给药、研发双特异性抗体降低毒性，未来需依托生物标志物实现精准分层治疗。

图5 双重免疫检查点阻断在HCC中的机制协同效应

（来源于《Journal of Hematology & Oncology》期刊官网：Dai S, et al. J Hematol Oncol. 2025 Sep 26;18(1):85.）

HCC免疫联合治疗的免疫机制比较

HCC免疫联合治疗依托互补的免疫调控机制发挥协同作用。ICIs联合TKIs方案中，TKIs可抗血管生成、清除免疫抑制细胞、增强T细胞浸润；ICIs联合化疗方案依靠化疗诱导免疫原性死亡、释放抗原并活化免疫；双免疫方案则同时靶向PD-1/PD-L1与CTLA-4通路，从启动和效应阶段双重激活T细胞。这三类联合策略均能重塑免疫抑制微环境，提升抗肿瘤效果。

临床前模型在研究联合治疗中的局限性

• 转化障碍：为何临床前模型无法预测HCC的临床结局

HCC免疫联合治疗的机制研究受限于现有临床前模型。多数模型仅评估单药，无法还原人体中HCC微环境的免疫、纤维化与血管复杂性，且缺少慢性肝病炎症背景。小鼠与人的肝脏代谢差异、无法模拟长期耐药等问题，也导致临床前疗效难以转化。常用异种移植模型缺乏功能性免疫，不适用于免疫治疗评价，亟需更贴合人体病理的模型。

• 模型特异性限制：评估免疫治疗研究中临床前系统的保真度

目前，HCC临床前模型均无法完整模拟免疫与基质的复杂特性。免疫缺陷模型无功能性免疫，基因工程与同基因模型缺少慢性炎症和纤维化，人源化模型技术难、成本高、免疫重建不全。3D类器官缺乏体内微环境，且所有模型实验周期短，无法模拟长期耐药。未来需构建整合免疫、基质、血管与纤维化的多维模型，以提升转化价值。

联合治疗中的新兴和创新概念

肿瘤异质性和免疫表型：联合治疗应答的决定因素

HCC病因与免疫表型呈高度异质性，是免疫治疗应答差异的核心原因。病毒相关HCC对免疫治疗应答更高，代谢相关HCC疗效较差。CTNNB1突变会抑制免疫浸润、导致耐药。HCC分免疫炎症型、排斥型、沙漠型三种表型，仅炎症型对免疫治疗敏感。单细胞测序、空间转录组等技术可用于分型与生物标志物筛选，指导精准联合治疗。

图6 HCC肿瘤的免疫表型及其对ICIs治疗反应的影响

（来源于《Journal of Hematology & Oncology》期刊官网：Dai S, et al. J Hematol Oncol. 2025 Sep 26;18(1):85.）

免疫逃逸和ICIs联合TKIs治疗耐药的表观遗传调控

表观遗传失调是HCC免疫逃逸的关键机制，DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA异常会抑制抗原呈递、上调PD-L1并加剧T细胞耗竭，还会引发靶向药物耐药。DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTis）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACis）等表观遗传调节剂可重塑免疫微环境、增强免疫治疗应答，目前相关联合临床试验正在开展。但这类药物脱靶效应明显，需结合生物标志物与免疫表型实现精准应用。

微生物群-免疫相互作用：增强免疫治疗的可调控轴

肠道菌群通过肠-肝轴调控HCC免疫，有益菌和短链脂肪酸可修复肠道屏障、改善免疫微环境，增强PD-1抑制剂疗效；菌群失调、抗生素使用则会降低免疫治疗效果。粪便移植、益生菌等可调节菌群，胆汁酸与特定菌属可作为疗效标志物。相关临床转化正在推进，有望成为提升HCC免疫治疗效果的新手段。

超越PD-1和CTLA-4：HCC中的新兴免疫检查点靶点

T细胞持续耗竭与免疫逃逸是PD-1/CTLA-4抑制剂单药治疗HCC疗效有限的主要原因。耗竭T细胞常共表达LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA等替代检查点，引发耐药。这些靶点正成为联合治疗的关键方向，多项临床试验正在验证其与PD-1抑制剂联用的效果。未来需依托生物标志物分型，采用双特异性抗体等策略，实现精准多靶点免疫治疗。

基质和纤维化屏障：调节肿瘤微环境以提高ICIs疗效

HCC纤维化肿瘤微环境是免疫浸润的主要障碍，活化肝星状细胞与致密基质阻碍免疫细胞侵入。TGF‑β、CXCR4‑CXCL12轴、LOXL2是关键促纤维化与免疫抑制介质。抑制这些靶点可解除免疫排斥、增强免疫治疗效果。但基质参与组织修复，非选择性抑制易致肝损伤，未来需在生物标志物指导下精准靶向基质，提升免疫疗效。

未来展望与未解决的问题

未来展望

HCC免疫联合治疗仍面临疗效不均、耐药普遍等关键问题，未来发展需聚焦三大方向：一是建立多维生物标志物体系，将肿瘤特征、免疫微环境、肠道菌群与动态液体活检指标结合，替代单一标志物指导精准用药；二是系统攻克耐药机制，针对免疫检查点代偿上调、基质纤维化、代谢与表观遗传重编程等通路开发联合方案；三是利用人工智能与系统生物学整合多组学、影像数据，实现免疫表型与疗效预测。目前仍缺乏标准化工具与更贴近人体的临床前模型，是制约转化的核心瓶颈。

未解决的问题与讨论

当前HCC免疫联合治疗临床转化效果不佳，核心在于存在多重待解决难题。现有临床前模型难以复刻人体HCC纤维化、慢性炎症与复杂免疫微环境，导致实验结果难以落地。临床试验设计欠完善，剂量搭配、给药顺序及对照组设置不合理，造成多项优质联合方案试验失败。同时，HCC病因、人群特征高度异质，直接影响疗效差异。单一PD-L1、肿瘤突变负荷等标志物稳定性与预测价值有限，检测偏差明显。未来需优化临床前研究模型，规范试验设计，构建多维度整合型生物标志物体系，实现动态评估与个体化精准联合治疗。

结论

免疫联合治疗已成为晚期HCC的重要治疗方向，但其疗效并非依靠药物简单联用。本综述强调，需基于HCC免疫、纤维化及代谢特征，开展机制导向的方案设计，摒弃传统统一化治疗模式。依托动态生物标志物，匹配肿瘤免疫表型制定个体化联合策略。结合空间分析、系统生物学与人工智能，可优化治疗选择与耐药管控。未来研究需打通基础机制与临床应用的壁垒，推动HCC精准免疫治疗落地转化。

参考文献

Dai S, et al. Combination immunotherapy in hepatocellular carcinoma: synergies among immune checkpoints, TKIs, and chemotherapy. J Hematol Oncol. 2025 Sep 26;18(1):85.

审批编号：CN-184270

有效期至：2027-05-29

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审校：Selina

排版：Liberos

执行：Atai

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