上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
药物研发是人类最重要却最具挑战性的事业之一。尽管技术不断进步且投入持续增加，每种获批药物的研发成本往往超过 20 亿美元，但其低成功率仍然令人担忧。超过 90% 的进入 Ⅰ 期临床试验的候选药物最终未能获得批准，进入 Ⅱ 期和 Ⅲ 期临床试验的候选药物失败率同样居高不下（分别为 70% 和 50%）。这种极高的失败率通常源于不可预见的毒性或在可耐受剂量下疗效不足，这也表明了当前的药物研发模式存在根本性缺陷。
这些失败在很大程度上源于违背了药物设计的第一性原理，该原理包含三个核心要点：第一，健康是一种动态的生理稳态；第二，疾病的发生是由于这种稳态被打破；第三，有效的治疗手段必须恢复并强化正常的生理状态，而不是破坏它。然而，传统的药物设计更注重延长半衰期和维持药物暴露时间等药学特性，以延长给药间隔，这种做法忽视了关键的生物学细节。此类策略并非普遍适用，且常常与生物系统的脉冲性和周期性特征相矛盾，尤其是在代谢性疾病中。由于忽视了这些原理，药物设计可能破坏生理稳态，从而存在根本性缺陷。这种基本的不匹配很可能导致临床试验和药物开发中出现令人担忧的高淘汰率。
2026 年 6 月 10 日，中国科学院上海药物研究所徐华强研究员、李佳研究员作为共同通讯作者（臧奕研究员等为论文第一作者）联合凯思凯迪（Cascade）公司，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：A first-in-class pulsatile FXR agonist for bile-acid-related liver diseases 的研究论文。
研究团队基于药物设计的第一性原理，开发了一种首创的（first-in-class）脉冲式法尼醇X受体（FXR）激动剂——Linafexor，用于治疗胆汁酸相关肝病，并系统阐明了其从分子设计、结构机制、药代/药效、动物疾病模型到人体I期临床验证的完整证据链。
核受体是代谢调控的核心，但持续激活受体的治疗策略，常常导致疗效降低和不可接受的毒性。
在这项最新研究中，研究团队基于药物设计的第一性原理，使药代动力学与生理信号周期相匹配。研究团队开发了Linafexor，一种强效的非胆汁酸类法尼醇 X 受体（FXR）激动剂，其设计具有快速全身清除的特点，从而实现脉冲式受体激活，模拟内源性胆汁酸的动态变化。
Linafexor的结构
在多种与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎、肝纤维化、原发性胆汁性胆管炎及原发性硬化性胆管炎等胆汁酸相关肝病的临床前模型中，利那非克索均表现出显著疗效。转录组分析显示，与长效FXR激动剂不同，Linafexor可维持 FXR 信号的周期性，避免受体下调，并防止广泛的转录失调。
研究团队通过直接调控给药模式的研究证实，无论化合物种类如何，持续激活 FXR 都会引发严重毒性，证实了激活时长是决定治疗指数的关键因素。
在上述发现的基础上，研究团队进行了一项I 期临床研究，每天一次口服给药的Linafexor可短暂激活 FXR 通路（药物半衰期同样不到 1 小时），表现为：1）诱导 FGF19 的表达（FGF19 是胆汁酸反馈调节的关键内分泌介质）；2）抑制 C4 的水平（C4 是反映肝脏胆汁酸合成的中间产物），且研究未发现与治疗相关的不良事件。
Linafexor的 I 期临床数据
值得一提的是，Linafexor已分别在原发性胆汁性胆管炎（PBC）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中完成了两项II 期临床研究，显示出明确的疗效和突出的安全性（具体试验结果将发表），并启动了III 期临床研究。
总的来说，研究团队基于药物设计的第一性原理，设计了脉冲式 FXR 激动剂——Linafexor，并进一步确立了其作为胆汁酸相关肝病的 first-in-class 创新疗法的地位。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10633-1
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