Nature丨从原始理论创新到First-in-class临床创新药—徐华强/李佳团队提出全新药物设计理念，成功创制全球首个脉冲式FXR激动剂

胆汁酸相关肝病并非普通慢性病，而是一组可持续进展、可导致肝硬化、肝衰竭甚至危及生命的重大疾病。原发性胆汁性胆管炎（PBC）会逐步破坏肝内小胆管，若病情得不到有效控制，可进展为胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化和肝功能衰竭；原发性硬化性胆管炎（PSC）则以胆管慢性炎症、狭窄和纤维化为特征，治疗选择有限，严重患者最终可能需要肝移植；代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者基数庞大，疾病早期常缺乏明显症状，但可逐步发展为进展性肝纤维化、肝硬化乃至肝癌。正因为这些疾病危害重、病程长、未满足临床需求突出，寻找更安全、更符合生理规律的新疗法具有重要公共健康意义。

2026 年 6 月 10 日，Nature在线发表题为A first-in-class pulsatile FXR agonist for bile-acid-related liverdiseases的研究论文 。 该研究由中国科学院上海药物研究所徐华强团队、李佳团队牵头，联合凯思凯迪（上海）医药科技有限公司（ Cascade Pharmaceuticals ）等合作单位共同完成。 论文报道了首个脉冲式法尼醇X受体（FXR）激动剂linafexor（CS0159），并系统阐明其从分子设计、结构机制、药代/药效、动物疾病模型到人体I期临床验证的完整证据链。

胆汁酸不仅帮助脂肪消化吸收，也是调节糖脂代谢、能量平衡和肝脏稳态的重要信号分子。正常情况下，胆汁酸水平会随着进食和禁食呈现短暂升高、随后下降的节律性波动； FXR 作为胆汁酸的关键核受体，也在这种动态节律中发挥调控作用。

传统创新药研发常常强调延长半衰期、维持稳定暴露和持续靶点占有。对于某些靶点，这种策略可以提高依从性和疗效；但对于胆汁酸 -FXR 这样的节律性代谢系统，持续刺激并不一定更好，甚至可能违背生理规律。 论文提出的 “ 创新药第一性原理 ” 可以概括为三点：健康是动态稳态；疾病是动态稳态被破坏；有效治疗应恢复并强化正常稳态，而不是以持续强刺激覆盖人体自身调控。这一思想把 “ 药物作用多强 ” 进一步推进到 “ 药物何时作用、作用多久、是否保留恢复窗口 ” 的层面。 基于这一理论，研究团队提出：FXR药物的关键不只是提高受体活性，而是让受体激活模式与胆汁酸自然波动相匹配。这一概念构成了CS0159从发现到临床开发的理论起点。

CS0159 （ linafexor ）是一种非胆汁酸类、小分子 FXR 激动剂。研究团队通过结构辅助设计获得该分子，使其既能高效激活 FXR ，又具备快速代谢和快速系统清除的特征。换言之， CS0159 并非偶然 “ 短效 ” ，而是为了实现脉冲式受体激活而被有目的地设计。 论文显示， CS0159 在 FXR 结合和细胞转录激活实验中具有高活性；其 FXR 复合物晶体结构揭示了分子与受体配体结合口袋的相互作用基础。更重要的是， CS0159 在动物和人体中均表现出快速吸收、快速清除、低蓄积的药代特征，使每日一次给药后产生短暂、可恢复的 FXR 通路激活。

这项工作的核心意义不仅在于发现一个候选新药，更在于提出并验证了一条从“原始理论创新”走向“First-in-class临床创新药”的新路径：研究团队以“创新药第一性原理”为指导，指出药物研发不应只追求更长半衰期、更高暴露和持续靶点占有，而应回到生命系统本身的运行规律，帮助机体恢复动态稳态。CS0159正是在这一理念下被设计为“强效而短暂”的FXR激动剂，通过模拟天然胆汁酸随进食-禁食周期波动的生理节律，实现脉冲式FXR激活。

该研究为长期困扰FXR药物研发的关键问题提供了新的解释：过去许多FXR激动剂并非不够强，而是作用时间模式与胆汁酸-FXR系统的自然节律不匹配。持续激活FXR可能导致受体下调、转录调控紊乱和安全性问题；而脉冲式激活则可在有效调节胆汁酸代谢的同时，为受体和细胞调控网络保留恢复窗口，从而提高治疗指数。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10633-1

制版人： 十一

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