上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
小肠是消化系统的核心器官，负责消化、营养吸收、屏障防御和免疫调节。随着年龄的增长，小肠功能会逐渐衰退，包括屏障功能受损、炎症频发、营养吸收能力下降等，进而增加营养不良、慢性便秘等肠道疾病风险。
然而，尚不清楚小肠衰老的分子机制，也缺乏有效的干预手段。
2026年6月9日，刘光慧、曲静、张维琦等科研人员在国际期刊"Nature Aging"上发表了一篇题为" Single-nucleus interrogation of primate small intestinal aging reveals NCoR1 decline as a conserved feature that is reversed by metformin "的研究论文。
研究显示，转录共抑制因子NCoR1是小肠衰老的核心调控因子，其水平会在衰老过程中显著下降，重要的是，二甲双胍可逆转小肠中NCoR1水平下降，显著延缓小肠衰老。在非人灵长类动物中，长期二甲双胍治疗可将小肠生物学年龄平均延缓1.17年。
图源：论文截图
在这项研究中，研究团队分析了非人灵长类动物食蟹猴，其肠道形态、遗传背景、免疫特征与人类高度相近，是模拟人类衰老的理想实验动物。
首先，对年轻和年老食蟹猴的小肠组织单核RNA测序，构建了包含64558个细胞核的转录组图谱，全面揭示了小肠衰老的关键特征，包括结构退化、细胞衰老、氧化应激增强、屏障破坏、慢性炎症等。
进一步结合多组学分析发现，转录共抑制因子NCoR1是小肠衰老的核心调控因子，在衰老过程中，其水平在上皮、免疫、间充质等多个细胞类型中普遍下降，且在人类样本中同样下降，表明其水平下降在人类中具有高度保守型。
体外功能实验证实，在人原代小肠上皮细胞和小肠类器官中，敲低NCoR1可快速诱导衰老表型，反之，过表达NCoR1则能延缓氧化应激诱导的细胞衰老。这证明，NCoR1缺失直接驱动小肠衰老。
基于此，研究团队分析了临床广泛使用且具有抗衰潜力的二甲双胍。体外实验显示，二甲双胍可显著提升小肠上皮细胞内NCoR1水平，并抑制细胞衰老与炎症反应，而敲除NCoR1后二甲双胍效果显著减弱，表明NCoR1是二甲双胍发挥作用的关键。
更重要的是，在老年食蟹猴中进行的长达40个月的二甲双胍干预实验显示，二甲双胍可显著恢复小肠中NCoR1的表达，并提升肠道细胞增殖能力、降低炎症等。结合单细胞衰老时钟分析，二甲双胍可将小肠转录组学年龄平均延缓1.17年。
二甲双胍延缓食蟹猴小肠衰老（图源：论文截图）
研究指出，这项研究首次揭示了灵长类动物小肠衰老的关键特征，指明NCoR1在肠道衰老中的核心作用，并发现二甲双胍能够通过恢复NCoR1来延缓肠道衰老。
综上，这项研究填补了灵长类小肠衰老机制研究的空白，为开发针对肠道衰老的药物提供了新靶点，为衰老相关肠道疾病的防治提供了潜在策略。鉴于肠道健康的重要性，维护肠道年轻态可能是实现健康老龄化的重要突破口。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s43587-026-01131-0
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