Nat Chem Biol丨李丕龙/李婷婷/黄恺团队合作破译决定凝聚体混溶性的分子语法

细胞内同时存在数十种生物分子凝聚体，参与转录调控、 RNA 代谢、应激响应等核心生命过程。相分离这一物理框架深刻改变了人们的理解：内在无序区 （ IDRs ） 富含特定氨基酸，通过静电、疏水及芳香族残基介导的多种弱相互作用，驱动凝聚体形成并介导蛋白质的选择性招募。然而，决定多种共存凝聚体“ 相融” 或“ 相斥” 的分子规律，目前仍知之甚少。凝聚体混溶性 （ miscibility ） 取决于同型（ homotypic ）与异型（ heterotypic ）相互作用的平衡，但调控这一平衡的序列层面规则至今缺乏系统认知。明确 IDR 序列特征如何决定混溶性，不仅是凝聚体生物学的基础问题，也对理解凝聚体相关疾病及设计功能性合成凝聚体具有重要意义。

2026 年 6 月 8 日，清华大学李丕龙团队、北京大学李婷婷团队与深圳湾实验室黄恺团队合作，在 Nature Chemical Biolog y 发表题为 Opposing roles of serine and charge in IDR condensate miscibility 的研究论文。研究团队利用 Optodroplet 与 Corelets 两套正交光遗传学系统，在细胞内精准诱导 IDR 凝聚体形成，以皮尔森相关系数定量混溶程度，并辅以体外重建实验交叉验证，证实凝聚体混溶性是IDR对的稳健内在生物物理属性。在此平台上，研究团队系统测量了 28 个 IDR 的 378 对组合，鉴定出 100 对混溶与 278 对不混溶的组合；混溶性得分呈双峰分布，表明凝聚体混溶性具有二态特性。结合氨基酸组成关联分析、靶向突变、蛋白质互作网络及粗粒化分子动力学模拟，从相关性统计到因果验证，首次多维度、系统性揭示了决定凝聚体混溶性的“分子语法”。研究还进一步发现，磷酸化可作为动态开关切换凝聚体的混溶状态。转录因子与 Pol II 凝聚体之间的混溶性对转录激活输出具有重要影响。

图 a.利用两套正交光遗传学系统（Corelets和Optodroplet）定量测量IDR凝聚体混溶性。蓝光激活后，两套系统分别在细胞内形成绿色（GFP）和红色（mCherry）凝聚体；以Pearson r ≥ 0.45为阈值，判定两种凝聚体是否混溶。图b.28个IDR全部378对组合的凝聚体混溶性矩阵。颜色深浅代表Pearson r值，粗黑边框标注混溶对（共100对混溶，278 对不混溶）。

核心结论如下：

（ 1 ） 丝氨酸（ S ）与芳香族残基（ FYW ）协同促进混溶性 。多种互补分析方法一致表明， FYW 和 S 含量越高，混溶性越强，二者联合富集具有协同增益效应。靶向突变实验从因果层面证明了丝氨酸的直接促混溶作用；即便仅将序列中稀疏分散的少量丝氨酸重新排列为集中的 " 块状 " 分布，也足以将原本不混溶的凝聚体对转变为混溶状态，彰显了序列模式对混溶性的强大调控力。

（ 2 ） 带电残基（ EDKRH ）是不混溶性的主导驱动因子，且可覆盖丝氨酸的促混溶效应 。在带电残基高度富集的 IDR 中，即使大幅增加丝氨酸含量，也无法有效扭转不混溶的状态；反之，向原本高混溶的 IDR 中引入带电残基，则可显著将其混溶性压低。带电残基是凝聚体不混溶的显性调控因子，其作用强度凌驾于其他促混溶因素之上。

（ 3 ） 蛋白质互作网络与分子模拟揭示分子机制 。基于蛋白质组尺度的互作网络分析和粗粒化分子动力学模拟发现， S 与 S 之间以及 FYW 与 FYW 之间的相互作用在异型界面具有显著偏好，而 ED 与 KRH 之间的静电相互作用则偏向同型界面。这一发现从分子层面阐明了两类残基产生相反混溶效应的根本原因：富含丝氨酸与芳香族残基的蛋白倾向于 " 跨越自我 " 与他人结合，而高带电蛋白则更倾向于 " 抱团自守 " 。

（ 4 ） 丝氨酸磷酸化作为凝聚体混溶性的动态调控开关 。以 SRSF1 为模型，无论是磷酸化模拟突变还是 CLK1 激酶介导的真实磷酸化，均以剂量依赖的方式降低 SRSF1 与 RNAPolII 凝聚体的混溶性。这表明细胞可以通过激酶信号，将丝氨酸转化为带电残基，动态地在“ 混溶” 与“ 分离” 两种状态之间切换，赋予凝聚体混溶性以精准的时空可塑性。

（ 5 ） 转录因子与 Pol II 凝聚体混溶性直接影响转录输出 。系统性人工转录因子实验表明， IDR 与 Pol II 凝聚体的混溶程度与转录激活能力正相关。对 SOX2 、 OCT4 和 N- myc 的 IDR 进行定向改造进一步证实：将带电残基替换为丝氨酸，可提升 Pol II 混溶性并上调靶基因表达；以带电残基取代丝氨酸，则显著降低混溶性并抑制转录输出。

综上，本研究建立了一套基于氨基酸残基的“分子语法”：丝氨酸和芳香族残基通过促进异型相互作用驱动混溶；带电残基通过强化同型相互作用驱动不混溶；磷酸化作为动态调控开关调节这一平衡。这一语法为预测凝聚体混溶性提供了可操作的序列规则，并将凝聚体混溶性与转录激活相关联，揭示了细胞精细调节基因表达输出的新机制。

凝聚体混溶性的分子语法：丝氨酸和芳香族残基促进混溶，二者协同效果最强；带电残基主导不混溶。磷酸化可将高混溶状态切换为低混溶状态（以 SRSF1 为例）。转录因子与 RNA Pol II 凝聚体的混溶程度直接决定转录激活输出。

清华大学水木学者 裴高峰 博士、北京大学 王欣欣 、深圳湾实验室 全学波 博士、清华大学 耿丹倩 博士为论文的共同第一作者。清华大学生命科学学院、膜生物学国家重点实验室、生物结构前沿研究中心、清华北大生命科学联合中心 李丕龙 研究员，北京大学基础医学院 李婷婷 研究员，以及深圳湾实验室 黄恺 研究员担任共同通讯作者。清华大学许伟凡博士和陈卓博士亦有重要贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-026-02251-9

附：天地玄黄，宇宙洪荒。真核之内，液滴林立；相分相合，各司其职。混溶之道，序列为本。 丝氨富集，促融促混 ；丝氨成簇，效应倍增。另一要角， 芳香高呼： 俺也一样 ， 异曲同工， 富集则融，缺之则斥 。 丝氨芳香，协同增益 。电荷当道，排斥异己； 电多则斥，电寡则融 。 碳基规律 ，硅基剖析 ：互作网络，分子模拟，抽丝剥茧，终窥天机 。 丝氨芳香，偏爱异型；异型互作，开放包容 。 电荷驱动，同型为主 ； 同型互作，自成天地。 天下大势 ，分久 可 合，合久 可 分，动态可塑。 相融相离，磷酸掌舵 ；激酶在手，天下我有。 转录调控，亦循此律 。 转录机器 ，各成液滴，混溶愈高，激活愈强。综而论之：分子语法，氨基为字，互作为义，规则为纲；预测设计，有据可依，凝聚调控，由此可期。

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