Cell Rep｜细胞里的“隐形毒物”如何摧毁造血系统？李磊团队发现新的甲醛清除酶ALDH8A1

长期以来，甲醛更多被公众熟知为装修污染物和致癌物。然而鲜为人知的是，即便没有任何外源暴露，甲醛也会在细胞自身的一碳代谢、组蛋白去甲基化等多种生理过程中产生。这种看似简单的小分子却具有极强的化学反应活性，能够与DNA和蛋白质发生交联反应，从而威胁基因组稳定性。对于DNA修复功能正常的细胞而言，这些损伤通常能够被及时修复；但对于范可尼贫血（Fanconi anemia, FA）患者来说，快速并持续积累的内源性甲醛却可能成为压垮造血系统的关键因素。

近日，浙江大学生命科学研究院李磊教授团队在CellReports在线发表题为EnhancedFormaldehyde Clearance Ameliorates Differentiation-induced Genotoxicity inFanconiAnemiaMutants的研究论文。该研究鉴定出人醛脱氢酶ALDH8A1是一种谷胱甘肽依赖性的甲醛代谢酶，并提出增强细胞对内源性甲醛的代谢清除能力，能够缓解范可尼通路缺失造血祖细胞在分化过程中遭遇的基因毒性压力，从而改善其分化障碍。

近年来，一系列研究逐渐建立起“甲醛-DNA交联损伤-范可尼通路”的病理学框架【1-3】。甲醛能够诱导DNA交联损伤形成，这是细胞中最难修复的DNA损伤之一。复制叉在遇到交联损伤时会发生停滞甚至崩溃，而范可尼通路正是负责协调此类复制相关损伤修复的重要机制。目前已知23个FA致病基因均参与该通路，因此FA细胞对内源性甲醛异常敏感。尤其是在造血干细胞向成熟血细胞分化过程中，代谢活动以及转录重编程增强并伴随甲醛生成增加，使造血系统成为FA患者最脆弱的系统之一。

基于这一认识，研究团队提出一个关键问题：如果提高细胞清除甲醛的能力，是否能够从损伤源头降低DNA损伤负荷，从而改善FA细胞的分化缺陷？

为寻找潜在的甲醛解毒因子，研究人员对醛脱氢酶家族（aldehyde dehydrogenases, ALDHs）开展了无偏倚功能筛选。ALDH家族是一类重要的代谢酶，通常以NAD(P)+为辅酶，将醛类化合物氧化为相应羧酸。人类ALDH家族共有19个成员，除ALDH2和ALDH1亚家族外，大多数成员的生理功能尚未得到充分解析。筛选结果显示，ALDH8A1能够显著降低范可尼通路缺失造血祖细胞在分化过程中的细胞凋亡水平，与已知参与甲醛代谢的ADH5表现出类似保护作用。

研究进一步发现，ALDH8A1表达后，细胞分化过程中DNA损伤水平明显下降，尤其是DNA-蛋白交联损伤积累显著减少。同时，分化过程中细胞核的内源性甲醛浓度降低，对外源甲醛的耐受能力增强。这些结果表明，ALDH8A1的保护作用并非单纯抑制细胞死亡，而是通过降低内源性甲醛负荷，从源头缓解基因毒性压力。

那么ALDH8A1是否能够直接代谢甲醛？研究团队利用纯化的ALDH8A1蛋白开展了体外酶学实验，结果证实ALDH8A1具有高效的依赖于GSH的甲醛催化活性，且其对甲醛的亲和力约为已知甲醛代谢酶ADH5的10倍。该发现首次证明ALDH8A1是一种能够参与内源性甲醛解毒的新型甲醛代谢酶，从而扩展了人们对ALDH家族功能谱的认识。

综上，本研究不仅揭示了ALDH8A1介导的甲醛代谢在维持造血细胞基因组稳定性中的重要作用，也提出了一种不同于传统DNA修复增强策略的新思路：通过提高细胞对内源性基因毒性代谢物的清除能力，从损伤源头降低DNA损伤负荷。未来，围绕ALDH8A1介导的甲醛代谢通路开展干预研究，或有望为范可尼贫血症提供新的治疗策略。

浙江大学生命科学研究院李磊教授为论文通讯作者，李磊实验室博士生吴京航为论文第一作者，博士生杨凡为第二作者。参与该研究的还有浙江大学博士生石思倩、李兰丁、王知临、王佳怡、易灿、段玥佳、肖雅静、成思睿、尹向蕙君和王昕欣。研究工作还得到了吉林大学郑良玉教授、杜晓彤同学，以及浙江大学生命科学研究院林世贤教授、金建平教授的帮助与支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117449

制版人：十一

参考文献

1.Dingler, F.A., Wang, M., Mu, A., Millington, C.L., Oberbeck, N., Watcham, S., Pontel, L.B., Kamimae-Lanning, A.N., Langevin, F., Nadler, C., et al. (2020). Two Aldehyde Clearance Systems Are Essential to Prevent Lethal Formaldehyde Accumulation in Mice and Humans.Mol Cell80, 996-1012 e1019. 10.1016/j.molcel.2020.10.012.

2.Mulderrig, L., Garaycoechea, J.I., Tuong, Z.K., Millington, C.L., Dingler, F.A., Ferdinand, J.R., Gaul, L., Tadross, J.A., Arends, M.J., O'Rahilly, S., et al. (2021). Aldehyde-driven transcriptional stress triggers an anorexic DNA damage response.Nature600, 158-163. 10.1038/s41586-021-04133-7.

3.Shen, X., Wang, R., Kim, M.J., Hu, Q., Hsu, C.C., Yao, J., Klages-Mundt, N., Tian, Y., Lynn, E., Brewer, T.F., et al. (2020). A Surge of DNA Damage Links Transcriptional Reprogramming and Hematopoietic Deficit in Fanconi Anemia.Mol Cell80, 1013-1024 e1016. 10.1016/j.molcel.2020.11.040.

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