别急着换药！《柳叶刀》子刊：HIV整合酶抑制剂或带来代谢隐患

切换至整合酶抑制剂可能增加HIV感染者的糖尿病风险。

两项大型研究发现，对于某些HIV感染者群体，切换至整合酶抑制剂会带来中度增加的2型糖尿病风险。

在一项研究中，研究者合并了北美27个接受HIV护理的感染者队列的数据。结果发现，从蛋白酶抑制剂切换至整合酶抑制剂后，两年内发生2型糖尿病的风险增加。而从非核苷逆转录酶抑制剂切换至整合酶抑制剂则未增加糖尿病风险。

在第二项研究中，REPRIEVE试验（针对心血管事件中低风险的HIV感染者使用他汀类药物治疗）的参与者数据显示，切换至整合酶抑制剂后，五年内发生2型糖尿病的风险增加。切换至整合酶抑制剂也增加了肥胖或高血压的风险，但与主要心血管事件风险的增加无关。

整合酶抑制剂——包括多替拉韦和比克替拉韦——被推荐作为HIV的一线治疗，或作为已接受其他类型HIV方案的感染者的切换选项。一些研究表明，与其他药物类别相比，整合酶抑制剂与治疗开始后体重增加更多相关。肥胖可导致糖尿病和心血管疾病的发生。

几项研究还发现，整合酶抑制剂治疗与发生胰岛素抵抗（2型糖尿病的潜在前兆）的风险升高相关，一项国际队列研究报告称，服用整合酶抑制剂的感染者发生糖尿病的风险更高，且与体重增加无关。

2026年3月发表于《柳叶刀-HIV》的两项研究报告了切换至整合酶抑制剂后2型糖尿病风险中度增加。

北美队列研究中的糖尿病风险

北美艾滋病队列研究与设计合作组织报告了从蛋白酶抑制剂（PI）（n=1714）或非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）（n=2702）切换至整合酶抑制剂的感染者中糖尿病的发生率，并与继续使用这些药物类别的感染者（4459人继续使用PI，7895人继续使用NNRTI）进行比较。该研究从切换药物或2016年首次就诊开始对参与者进行随访，最长五年。

整合酶抑制剂可能通过体重增加以外的机制影响糖尿病和高血压的发生。

在NNRTI组中，继续使用NNRTI者的2型糖尿病发生率为每1000人年随访24.5例，而切换者的发生率为每1000人年27.7例，差异无统计学意义（风险比HR 1.10，95%置信区间CI 0.87-1.39）。

在PI组中，继续使用PI者的2型糖尿病发生率为每1000人年随访22.7例，而切换者的发生率为每1000人年30.4例，糖尿病风险增加38%（HR 1.38，95% CI 1.06-1.80）。

从PI切换至整合酶抑制剂后，发生2型糖尿病的风险在切换后头两年显著升高，此后不再显著。从PI切换后的体重增加并不能解释糖尿病风险的升高；即使分析假设所有人在切换后第一年体重增长均不超过5%，从PI切换者的糖尿病风险仍比未切换者高37%。

不同整合酶抑制剂之间在新发糖尿病风险上无差异，提示该风险与药物类别相关而非特定药物。长效卡博特韦未纳入本分析。

由于已知蛋白酶抑制剂会引起代谢并发症，一种理论认为，大多数从蛋白酶抑制剂切换至整合酶抑制剂的人是因为他们已经存在代谢问题，而整合酶抑制剂对胰岛素抵抗的任何影响都进一步推动了2型糖尿病的发展。研究 investigators 试图通过校正已知的代谢合并症来控制这一偏倚。

研究 investigators 表示，在人们切换至整合酶抑制剂后的头两年内，筛查新发糖尿病尤为重要。

REPRIEVE试验中的糖尿病和肥胖风险

在REPRIEVE研究（评估匹伐他汀预防主要心血管事件）中，研究 investigators 比较了切换至整合酶抑制剂或继续使用不含整合酶抑制剂方案的感染者发生肥胖、糖尿病、高血压和主要心血管事件的风险。

REPRIEVE研究对参与者进行了五年随访。本分析将五年随访划分为连续的60天时间段。研究比较了每个60天时间段内切换者和未切换者的结局。研究期间，有2981名参与者在至少一个60天时间段内切换至整合酶抑制剂，5059名参与者未切换。

尽管切换由参与者及其医生自行决定且非随机，但除种族外，切换者与未切换者在人口学特征、生活方式和心血管疾病生物学危险因素的分布上均相似。切换者中黑人或非裔美国人的比例高于未切换者（44% vs 37%）。

由于较高剂量的他汀治疗在某些研究中与胰岛素抵抗相关，分析时校正了研究期间匹伐他汀的暴露量，以及人口学和HIV相关因素。

在中位随访2.8年期间，9%的切换者出现肥胖，4.5%出现糖尿病，10%出现高血压，表明发生这些情况的绝对风险相对较低。此外，1.7%经历了主要心血管事件。

与未切换者相比，切换至整合酶抑制剂者的肥胖风险（HR 1.41，95% CI 1.22-1.59）、糖尿病风险（HR 1.50，95% CI 1.24-1.81）和高血压风险（HR 1.45，95% CI 1.26-1.67）均显著升高。在中位随访2.8年期间，切换者与未切换者在发生卒中或心脏病发作等主要心血管事件的风险上无显著差异。

在仅限于研究开始时服用依非韦伦的参与者的分析中，以及在校正替诺福韦二吡呋酯或丙酚替诺福韦暴露量后，切换至整合酶抑制剂者的风险升高仍然显著。这些药物中的每一种均已被证明会影响切换至整合酶抑制剂后的体重增加程度。

研究发现，校正体重指数随时间的变化并不影响发生主要心血管事件、糖尿病或高血压的风险，提示整合酶抑制剂通过体重增加以外的机制影响糖尿病和高血压的发生。

在一篇随附的评论文章中，两位法国HIV专家表示，鉴于这两项研究显示的代谢风险，早期筛查糖尿病和高血压，同时积极管理心血管危险因素，可以避免长期损害。他们指出，在REPRIEVE研究中，参与者在研究开始时处于心血管疾病中低风险，一半接受了他汀治疗，这降低了他们在随访期间的风险。

References

Hwang YJ et al. Incident diabetes after switching to integrase strand transfer inhibitors in people with HIV in the USA and Canada; a cohort study. Lancet HIV, published online 27 March 2026.

Kileel EM et al. Risk of obesity, diabetes, hypertension, and major adverse cardiovascular events after a switch to an integrase inhibitor: a target trial emulation in REPRIEVE. Lancet HIV, published online 27 March 2026.

Parienti JJ, Boccara F. Metabolic syndrome and cardiovascular risk on INSTIs. Lancet HIV, published online 27 March 2026.