Cell Metab丨小胶质细胞通过代谢协同驱动神经元蛋白合成

撰文 | 格格

大脑是单位重量下耗能最高的器官，其 ATP 主要依赖葡萄糖代谢。在神经元众多耗能过程中，蛋白质合成尤为突出 —— 每个肽键形成需消耗约 4 分子 ATP ，且新生蛋白对维持长时程突触可塑性与记忆巩固至关重要【1，2】。然而，突触被增强后会长期处于高代谢负荷状态，需要持续的能量供给。尽管神经元可直接利用葡萄糖，但活动增强时，星形胶质细胞反而优先摄取葡萄糖，并通过 “ 星形胶质 - 神经元乳酸穿梭 ” 为神经元供能【3】，说明神经元的代谢支持离不开非细胞自主的通讯机制。在脑外，组织驻留巨噬细胞的核心功能之一是感知器官代谢需求并分泌相应因子以维持稳态【4，5】。小胶质细胞作为脑内驻留巨噬细胞，在成体中具有调控突触结构、吞噬死亡细胞及控制神经元活性等多种稳态功能，近期发育相关研究还提示其可能影响神经元代谢【6】。然而，在成体大脑中，小胶质细胞是否参与支持日常脑代谢活动，以及在神经元活动增强时如何协调局部代谢供应以维持蛋白质合成与可塑性所需能量，目前尚不清楚。

近日 ， 来自 美国 纽约大学神经科学中心 的Eric Klann研究团队 在CellMetabolism杂志发表题为Activity-dependent protein synthesis in neuronsrequires microglial-metabolic coupling的研究论文 ， 该研究旨在揭示小胶质细胞在维持大脑代谢稳态和促进神经蛋白质合成中的关键作用，以及运动如何通过刺激小胶质细胞释放CYR61蛋白来增强大脑能量供应，从而支持学习和记忆。

首先，为探究小胶质细胞是否参与成体大脑能量稳态维持，研究人员利用小胶质细胞特异性、可诱导清除的小鼠模型（ MgDTR ）结合单核 RNA 测序、体内 ATP 实时成像及细胞外乳酸探针等技术发现，清除小胶质细胞会导致小鼠运动皮层神经元中 ATP 合成相关通路广泛下调，且在长时间跑步后神经元 ATP 恢复受阻。与此同时，在正常小鼠中，运动训练会显著升高星形胶质细胞周围的乳酸浓度；然而，在小胶质细胞缺失的小鼠中，这一由运动诱导的乳酸升高现象不复存在，提示小胶质细胞对于维持“星形胶质-神经元乳酸穿梭”的代谢耦合功能不可或缺。

接着，研究人员进一步验证小胶质细胞对活动依赖性蛋白合成的影响。通过建立运动训练诱导的体内新生蛋白标记（ FUNCAT ）体系，他们发现 1 小时转棒运动可使运动皮层兴奋性神经元的新生蛋白合成增加 2-3 倍。而在小胶质细胞清除小鼠或 PLX3397 药物清除模型中，这种运动诱导的蛋白质合成增强被完全阻断，同时小鼠的运动学习能力也显著下降。向小胶质细胞缺失小鼠脑内补充外源性乳酸，则可完全挽救神经元新生蛋白合成的缺陷。

此外，研究揭示了小胶质细胞响应运动活性的分子机制。通过对运动后小胶质细胞的 TRAP 测序分析，发现上调的转录本显著富集于低氧应答通路及血管生成相关通路。特别值得注意的是，运动训练可诱导小胶质细胞快速合成并分泌 CYR61 蛋白，进而上调脑内皮细胞中葡萄糖转运蛋白 GLUT1 的表达。免疫荧光与流式细胞术验证了运动诱导的 GLUT1 上调在小胶质细胞缺失后消失。

最后，为确证 CYR61 信号轴的功能必要性，研究人员通过向正常小鼠运动皮层注射重组 CYR61 蛋白，发现其可在 1.5 小时内快速上调局部血管内皮 GLUT1 表达，该效应可被整合素抑制剂 Cilengitide 完全阻断。更重要的是，在运动前系统性给予 Cilengitide 可显著抑制运动诱导的内皮 GLUT1 上调及神经元新生蛋白合成，其效应程度与小胶质细胞清除相似。

图一 小胶质细胞通过代谢耦合驱动神经元蛋白合成

总之， 该研究发现小胶质细胞通过分泌CYR61蛋白调控脑血管葡萄糖转运，从而为活跃神经元提供能量以支持其活动依赖性的蛋白质合成，揭示了一条“神经-免疫-代谢”调控回路，对理解脑代谢稳态及学习记忆障碍相关疾病具有重要意义。

原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00191-9

制版人： 十一

参考文献

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2. Rangaraju , V., Lauterbach, M., and Schuman, E.M. (2019). Spatially stable mitochondrial compartments fuel local translation during plasticity.Cell176, 73 – 84.e15.

3. Magistretti , P.J., and Allaman, I. (2018). Lactate in the brain: from metabolic end-product to signalling molecule.Nat. Rev.Neurosci.19, 235 – 249.

4. Okabe, Y., and Medzhitov , R. (2015). Tissue biology perspective on macrophages.Nat. Immunol.17 , 9–17.

5. Meizlish , M.L., Franklin, R.A., Zhou, X., and Medzhitov , R. (2021). Tissue homeostasis and inflammation.Annu. Rev. Immunol.39, 557 – 581 .

6. Tagliatti , E., Desiato, G., Mancinelli, S., Bizzotto, M., Gagliani, M.C., Faggiani, E., Herna ´ ndez -Soto, R., Cugurra , A., Poliseno, P., Miotto, M., et al. (2024). Trem2 expression in microglia is required to maintain normal neuronal bioenergetics during development.Immunity57, 86 – 105.e9.

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