上海
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
高尿酸血症与肥胖及代谢综合征在临床上高度相关。然而，长期以来，尿酸主要被视为嘌呤代谢的“废物”或是肥胖的“副产物”及生物标志物，其是否直接参与并驱动肥胖的发生发展，一直缺乏决定性的机制证据。
近日，中国科学院上海营养与健康研究所丁秋蓉团队联合中国科学院上海药物研究所谢岑团队、南京医科大学第三附属医院（常州第二人民医院）汤黎明团队及南京大学医学院附属鼓楼医院江春平团队（中国科学院上海营养与健康研究所田程、中国科学院上海药物研究所郭小珍为论文共同第一作者），在 Cell 子刊Cell Host & Microbe上发表了题为：Uric acid promotes dietary lipid absorption through microbiome and metabolomic remodeling via a liver-gut endocrine axis 的研究论文。
该研究重新定义了尿酸作为一种肝脏来源的内分泌调节因子的功能，揭示了其通过重塑肠道微生态促进膳食脂质吸收和肥胖发生，并提出了同时靶向肥胖和高尿酸血症的治疗策略。
为了探究尿酸在肥胖发生过程中的潜在作用，研究团队首先分析了人类临床队列数据，发现血清尿酸水平与肠道膳食脂质吸收能力呈显著正相关。在此基础上，研究团队结合人类遗传学数据和多种动物模型，发现降低肝脏尿酸合成能够显著抑制小鼠的膳食脂质吸收，使其对高脂饮食诱导的肥胖产生明显抵抗。
进一步研究表明，肝脏产生的尿酸通过血液循环进入肠道，干扰约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）的细胞壁肽聚糖合成，从而特异性地抑制该有益菌的生长。这种菌群结构的改变引发了下游代谢物的级联反应。研究发现，约氏乳杆菌可通过特异性乳酸脱氢酶（Ldh1 和 LdhD）合成代谢物苯乳酸（phenyllactic acid，PLA），而 PLA 是一种内源性的肠道 PPARα 信号抑制剂。当尿酸升高导致约氏乳杆菌减少时，肠道内 PLA 水平随之下降，解除了对 PPARα 信号的抑制作用。PPARα 信号的激活进而上调了肠道脂肪酸转运蛋白的表达，加速了机体对膳食脂质的吸收，最终促进肥胖。
研究团队进一步鉴定出组蛋白乙酰转移酶 TIP60 是调控肝脏尿酸合成的关键因子，并评估了其治疗潜力。通过向高脂饮食诱导的肥胖小鼠注射装载靶向 Tip60 的 siRNA 的脂质纳米颗粒（si-Tip60 LNP），研究团队成功在体内抑制了肝脏尿酸的生成，恢复了约氏乳杆菌的丰度，并显著减轻了小鼠的体重增加和肝脏脂肪变性等代谢综合征表型。
综上所述，该发现首次指出尿酸是肥胖的主动驱动因子，为高尿酸血症与肥胖的临床共治提供了关键依据和有效靶点，有重要的临床转化价值。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(26)00181-2
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