基因编辑闯大脑：STEP技术突破血脑屏障，但隐患重重

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（来源：Pubpeer）

2026年6月3日，《The Transmitter》的一篇深度报道，将耶鲁大学一项备受瞩目的基因治疗技术——STEP——推至聚光灯下，同时也揭示了其周围环绕的未解谜团。

STEP back: Yong-Hui Jiang (right) and Jiangbing Zhou (left), two researchers at Yale University, developed STEP, a technology that Yale said could help treat thousands of genetic diseases of the brain.

COURTESY OF YALE UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE

故事始于2023年。耶鲁大学的神经科学家Yong-Hui Jiang和Jiangbing Zhou获得了美国国立卫生研究院（NIH）一项高达4000万美元的资助，这在当年NIH的“体细胞基因组编辑”计划中是最丰厚的一笔。资助目标直指一个困扰学界数十年的难题：如何将庞大的基因编辑工具高效、安全地送入大脑深处？耶鲁大学当时宣称，他们的“刺激响应无痕工程平台”（STEP）技术可能“革命性改变基因组编辑疗法”，潜在治疗多达数千种脑部遗传疾病。

三年过去了，希望与疑问并存。研究团队已与雷特综合征研究信托基金合作了两个项目，并获得了针对脊髓性肌萎缩症的研究资助。然而，STEP技术的核心细节至今未在经同行评议的期刊上正式发表。甚至，据研究人员自己坦言，其确切的作用机制尚未完全明晰。 这对于一项已获得如此巨额公共资金支持、并开始向灵长类动物测试迈进的技术而言，非同寻常。

脑部基因治疗的最大障碍是血脑屏障。 这层紧密的细胞防线保护大脑免受病原体侵袭，却也把大多数治疗药物挡在门外。目前，腺相关病毒是穿越这道屏障的“明星载体”，但它存在免疫反应、携带能力有限等短板。STEP技术则试图另辟蹊径。据Zhou描述，其核心是设计了一种仅约10纳米大小的Cas9核糖核蛋白复合物，大小约为AAV的一半，旨在更灵活地在脑组织间隙中移动。该平台包含STEP分子、连接子和“货物”（如基因编辑工具）。进入细胞后，连接子被切割，释放出编辑工具发挥作用。

初步的动物实验数据看起来充满希望。 在2025年11月发布的一篇预印本论文中，研究团队显示，STEP技术能在安格曼综合征小鼠模型的新生期、离乳期和成年期，将基因编辑工具递送至全脑。小鼠在接受治疗后，学习、运动功能改善，癫痫活动减少，且基因表达效果稳定数月。加州大学伯克利分校的Niren Murthy教授评价道：“很明显，他们做出了一些有效的东西。”

然而，巨大的潜力背后是同样巨大的未知与挑战。 首先，机制之谜仍未完全解开。其次，北卡罗来纳大学教堂山分校的Mark Zylka教授指出，至少在当前使用Cas9的STEP配方中，可能造成大量的基因组损伤，如染色体重排和大片段缺失，这使其“不是一个可行的治疗选择”。再者，从小鼠到人的跨越历来艰难。Zylka教授提到，许多AAV策略在非人灵长类动物中效果不佳。威斯康星大学麦迪逊分校的Xinyu Zhao教授也强调，在大脑中实现广泛扩散非常困难，而穿越血脑屏障可能是实现无创、全脑递送的关键，但预印本中尚无数据证明STEP能做到这一点。

此外，这项由公共资金大力支持的研究，与商业利益紧密交织。Jiang和Zhou早在2022年就为STEP技术申请了专利，并创立了Couragene公司，该公司已获得耶鲁大学的专利许可并筹集了资金。Jiang本人在这两家生物技术公司中持有股权。尽管耶鲁大学向NIH提交了利益冲突声明，但其具体管理计划并未对外公开，这引发了伦理方面的关注。宾夕法尼亚大学的Matthew McCoy助理教授认为，这构成了“潜在的高风险利益冲突”。

根据NIH的资助要求，耶鲁团队最终需要在2028年资助结束时，将STEP的相关数据存入公共数据库。研究团队也表示，一篇详细阐述该技术的论文正在学术期刊接受审阅。然而，最终答案或许只能从临床试验中寻找。正如Murthy教授所言：“不幸的是，除非在人体中进行试验，否则无法知道它是否对人类有效。”

如今，科学界都在等待STEP技术更多数据的披露。它究竟是一项即将改变游戏规则的突破，还是一个在重重挑战中前行的艰难探索？时间，和更透明的科学数据，将给出最终的裁决。

https://www.thetransmitter.org/gene-editing/supported-by-a-40-million-nih-grant-yale-brain-shuttle-technology-raises-questions/