上海
日常生活中我们常发现，女性往往比男性对疼痛更敏感、更耐受不了，同样的刺痛、灼痛，女性反应更强烈，且痛感不会随白天黑夜明显波动；而男性痛感相对迟钝，还常常出现白天怕痛、夜里反而没那么敏感的现象。
难道痛觉真的分男女、看时辰吗？
2026年6月1日，加拿大多伦多大学Nader Ghasemlou教授团队在《Nature Communications》上发表研究《Nociceptor circadian clock genes control excitability and pain perception in mice in a sex- and timedependent manner》。
研究发现，背根神经节（DRG）伤害感受器中的核心生物钟基因Bmal1，以性别与时间依赖的方式调控神经元兴奋性。雄性小鼠在夜间，伤害感受器兴奋性降低、热痛敏感度下降；雌性小鼠则全天稳定。这一过程由氯离子通道ClC-2介导，为性别差异化、择时镇痛提供了全新靶点。
昼夜时钟基因在伤害感受器中存在性别差异
研究团队从小鼠的背根神经节（DRG）中提取组织，通过RT-qPCR和24小时节律拟合分析，检测核心时钟基因的表达模式。
结果显示，Bmal1、Nr1d1、Per2在雌雄小鼠中均呈昼夜节律表达，但Nr1d2仅雌性有节律、Per1整体水平雌性更高。
因此，痛觉神经元的生物钟基因表达存在显著性别差异。
为什么半夜受伤似乎没那么疼？
团队用全细胞电生理记录和光遗传学刺激评估神经元兴奋性和行为痛阈。
结果显示，雄性小鼠夜间（ZT14）神经元动作电位发放减少、光刺激撤爪延迟，热痛更不敏感；雌性昼夜无明显变化。敲除伤害感受器的Bmal1后，雄性神经元兴奋性显著降低，夜间热痛差异消失，雌性不受影响。
因此，雄性伤害感受器的Bmal1在夜间降低神经元兴奋性，使热痛敏感度下降；雌性无此昼夜调节。
Bmal1是通过什么具体分子机制实现“夜间降噪”的？
研究团队通过RNA测序、免疫荧光和电压钳技术，锁定了关键效应分子——氯离子通道ClC-2。
结果显示，雄性小鼠夜间 DRG 中ClC‑2表达与氯电流显著升高，降低神经元兴奋性；雌性 ClC‑2 无昼夜波动。阻断 ClC‑2 可恢复雄性夜间热痛敏感度；敲除 Bmal1 则 ClC‑2 节律消失。
因此，Bmal1通过上调ClC-2氯离子通道，介导雄性小鼠夜间的热痛不敏感效应。
冷痛和机械痛，也遵循同样的“男女-时辰”规律吗？
团队通过丙酮冷刺激（蒸发致冷）和Von Frey机械痛测试（细丝触压）分别检测痛觉模态。
结果显示，雌雄小鼠冷与机械痛均有昼夜变化，但敲除 Bmal1 不改变这两种痛觉节律。
说明热痛的性别与时辰差异由伤害感受器自主时钟控制，而冷、机械痛则受其他外周 / 中枢因素调控。
一张图看懂：为什么雄性晚上更耐痛？
雄鼠
白天
Bmal1活性低 → ClC-2通道关闭 → 痛觉神经元正常兴奋 → 热痛敏感
夜间
Bmal1活性高 → ClC-2通道打开 → 痛觉神经元被抑制 → 热痛不敏感
雌鼠
全天
Bmal1不调控ClC-2 → 痛觉神经元无昼夜差异 → 热痛敏感度稳定
本研究首次证实，小鼠外周痛觉感受器的生物钟基因Bmal1以性别特异方式调控痛觉，明确了痛觉的性别与时辰差异的外周分子机制，为精准镇痛提供新依据。
小编寄语：
该研究为临床疼痛管理开辟了全新的时间生物学与性别差异化治疗思路，突破传统 “一刀切” 镇痛模式。针对男性患者可在夜间靶向ClC‑2通道提升镇痛效果，女性则无需依赖此时序调控。
这一成果将推动疼痛治疗从标准化向个体化、精准化、时序化转型，为术后痛、神经病理性疼痛、炎症痛等提供全新靶点与策略，提升临床镇痛的有效性与安全性。
https://doi.org/10.1038/s41467-026-73772-z
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