APPS | 合成生物学驱动下乳蛋白生物合成的研究进展

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文章简介

食品工业是保障民生和支撑国民经济的重要支柱。借助合成生物学等颠覆性技术，人们可以设计并构建能够高效合成特定食品配料或功能成分的微生物细胞工厂。这些“工厂”可生产供人类消费的淀粉、蛋白质、脂肪、糖、奶及肉等重要农产品，从而实现食品的绿色、高效与可持续生物制造。近年来，该领域已取得显著进展。合成生物学的发展不仅为食品制造方式的转型提供了技术支撑，也有助于降低环境资源消耗、提高物质转化效率、保障高品质食品供给，并改善食品的营养与风味。这些进步将推动未来食品工业走向高质量、可持续发展之路。

根据专业统计分析，2024年全球乳清蛋白粉市场规模约为108.4亿美元，预计将从2025年的114.9亿美元增长至2035年的约205亿美元，2025—2035年预测期内的复合年增长率约为6.0%。乳制品需求的持续增长，凸显了开发传统动物源牛奶可持续替代品的必要性。基于精密发酵等创新技术生产的生物工程奶提供了一种解决方案：它在营养上与牛奶相当，但不含过敏原、乳糖和胆固醇，且生产方式更加可持续、资源利用效率更高。该技术已在美国、以色列和中国等地获得成功实践，引起全球关注。

乳蛋白是天然动物乳的主要成分，具有高营养价值、易消化、抗氧化及增强免疫力等多种生物活性。早期的专利技术主要利用动物或植物生物反应器表达乳蛋白，但这些方法存在提取、分离和纯化困难、生产成本高昂等显著问题。因此，利用合成生物学、基因工程、酶工程及微生物细胞工厂构建等先进技术进行乳蛋白的生物合成，已成为当前的研究热点。如何高效表达天然乳中的多种蛋白质，始终是该领域研究的核心前沿课题。

合成生物学通过其突破性应用，正在推动乳制品行业的变革性创新。该技术主要聚焦于高价值功能性乳成分的生物制造和“细胞奶”技术的开发，具体通过两种合成生物学策略实现：细胞培养和工程化微生物。细胞培养策略采用多层培养系统实现高密度细胞生长。在体外环境下，细胞能够进行复杂的翻译后修饰，从而生产出功能结构高度接近天然蛋白质的乳成分（如蛋白质、脂肪和多糖）。工程化微生物策略则通过基因工程技术改造微生物菌株，使其具备高效表达和合成乳蛋白、乳寡糖等关键成分的能力，如图1所示。

图1乳蛋白细胞工厂构建流程

该策略不仅产物产量高，而且成本优势显著，展现出大规模商业化生产的巨大潜力。目前，乳蛋白生物制造研究尚处于早期阶段，主要特征是生产流程的突破和初步的商业化尝试。然而，仍存在关键的技术瓶颈亟待攻克，尤其是乳蛋白核心组分的高效合成以及无动物乳制品的生产工艺。未来，随着对乳源生物活性成分作用机制理解的加深、合成生物学技术的持续进步以及监管框架的日益成熟，合成生物学将成为推动乳制品行业深刻变革的强大动力，引领乳制品生产进入新时代。本综述首先详细介绍了乳蛋白的组成与含量，继而探讨了其功能研究与应用潜力，最后总结了乳蛋白生物合成的最新进展，特别是功能性乳清蛋白的合成研究成果。本文旨在为乳蛋白行业的未来创新提供有价值的参考，进一步推动乳蛋白生物合成技术的发展。

乳蛋白的组成与含量

不同动物来源的乳中蛋白质含量差异明显，人乳约为1.1%，牦牛奶约为5.8%。具体而言，牛奶约为3.4%，水牛奶3.8%，山羊奶3.2%，绵羊奶4.6%，马奶2.5%，骆驼奶3.6%。乳蛋白主要分为乳清蛋白和酪蛋白两大类。不同物种间的总蛋白含量以及这两类蛋白的相对比例存在显著差异。乳清蛋白是指酪蛋白沉淀后仍保留在溶液中的蛋白质，包括α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、免疫球蛋白、乳铁蛋白和血清白蛋白等。

除含量比例外，各乳清蛋白的类型和占比也因物种而异。人乳中的主要乳清蛋白包括α-乳白蛋白、免疫球蛋白、乳铁蛋白、骨桥蛋白、血清白蛋白、乳过氧化物酶和溶菌酶，乳清蛋白约占人乳总蛋白的60%~70%。与牛奶、山羊奶和驴奶相比，人乳和骆驼奶含有更高水平的乳铁蛋白和血清白蛋白，但β-乳球蛋白水平极低或检测不到，同时其乳清蛋白中α-螺旋结构的比例更高。在牛奶、山羊奶和牦牛奶中，山羊奶的相对乳铁蛋白含量最高，而牛奶的乳清蛋白绝对含量最高。

就蛋白多样性而言，乳中虽含有多种蛋白质，但牛奶中有七种主要蛋白——αS1-酪蛋白、αS2-酪蛋白、β-酪蛋白、κ-酪蛋白、β-乳球蛋白、α-乳白蛋白和牛血清白蛋白——合计占牛奶总蛋白的95%以上。相比之下，人乳中含有400多种不同的蛋白质，可为婴儿生长和免疫保护提供全面的必需氨基酸和功能性肽。正如《乳清蛋白与婴儿免疫力》白皮书所强调的，乳清蛋白水溶性好、消化率高，是人乳中的主要蛋白群；而酪蛋白形成胶束，在胃中沉淀为凝乳，溶解度较低。此外，包裹脂肪球的乳脂肪球膜蛋白虽然仅占总蛋白的一小部分，却具有重要的生理功能。

表1总结对比了人乳与牛乳中乳蛋白组成的差异。尤其值得注意的是，酪蛋白在牛乳蛋白中约占80%，但在人乳中仅占30%~40%，这进一步体现了两者在功能上的分化。

表1人乳与牛乳中主要乳蛋白含量（g/L）的差异

图2乳蛋白类型及含量情况

蛋白的功能与应用

乳蛋白在新生儿发育过程中发挥着不可或缺的营养和生理作用。在乳汁合成期间，氨基酸（蛋白质的基本组成单位）通过特异性转运蛋白被乳腺上皮细胞主动摄取。这些氨基酸不仅参与蛋白质的合成与降解，而且乳中必需氨基酸的组成与婴儿的营养需求高度吻合。乳蛋白的主要功能是提供必需氨基酸和非必需氨基酸，支持新生儿的生长发育、免疫调节及整体健康。

除营养功能外，乳蛋白还具有广泛的生物活性。这些成分来源多样，包括乳腺上皮细胞的分泌物、乳汁中的细胞以及从母体血清转运至乳汁中的蛋白质。其中，生物活性乳蛋白可分为五类：乳清蛋白、酪蛋白、蛋白酶、生长因子和乳脂肪球膜蛋白。这些蛋白质能够增强营养吸收、调节酶活性、调节肠道菌群、增强免疫功能、促进细胞增殖以及防御病原体。

在人乳乳清蛋白中，有多种具有高生物活性的蛋白质，包括α-乳白蛋白、乳铁蛋白、骨桥蛋白、溶菌酶、血清白蛋白和分泌型免疫球蛋白A。其中，α-乳白蛋白、乳铁蛋白和骨桥蛋白因其提升婴儿配方奶粉品质的潜力而备受关注。这些蛋白质以及牛乳中的β-乳球蛋白，是当前研究的焦点，尤其在它们的生物制造、功能特性及乳品加工应用方面。

乳蛋白的生物制造

图3乳蛋白生物合成的重大进展

目前，乳蛋白的生物制造主要依赖于微生物细胞工厂。利用先进的合成生物学技术，在工程化的微生物底盘细胞中实现乳蛋白的高效表达与正确组装，从而推动乳蛋白的替代性生物生产。乳蛋白生物合成已取得显著进展，如图3所示。传统上，单一乳蛋白是通过膜过滤或其他方法（如层析/凝胶过滤、膜分离、酶解以及沉淀/聚集技术）从哺乳动物乳汁中提取的。早期的生物技术则利用植物和动物生物反应器表达乳蛋白及其功能组分。虽然能够直接获得可食用的乳蛋白，但这些方法生产成本高，且最终产品的提取、分离和纯化困难。

图4乳蛋白生物制造流程

通过重组DNA技术在微生物中表达异源蛋白，已成为生物技术领域的热点。该方法替代了昂贵的提取过程，可以从廉价的培养基中生产特定生物活性蛋白，简化下游的分离纯化步骤，从而更经济地生产高价值蛋白质。如图4所示，与基于合成生物学的乳蛋白生产方法相比，传统技术存在一些劣势，而新方法具备多项优势：产乳蛋白的细胞工厂可在生物反应器中培养，避免了传统畜牧业相关的抗生素、激素污染或土地占用问题；工程化细胞的培养周期比奶牛显著缩短；此外，生物合成的乳蛋白组分可根据需要进行定制，相比植物和动物生物反应器方法更为便利和灵活。

挑战与未来展望

乳蛋白作为乳制品的基本组分，在人类营养中具有至关重要的地位，目前占全球膳食蛋白质摄入量的10%以上。然而，人口增长和饮食习惯变化带来的乳蛋白需求增长，给可持续发展带来了挑战。传统的乳蛋白生产高度依赖畜牧业和乳品加工业，导致环境污染、土地占用和过度耗水。从牛乳中提取乳蛋白，每生产1升牛奶需要超过8.9 m2的土地和600 L水。同时，生产1 L牛奶约产生3.3 kg二氧化碳当量的温室气体排放。研究表明，畜牧业相关的温室气体排放约占全球总排放的18%。此外，农场动物需要大量土地或高密度养殖条件，因疾病爆发、激素治疗和抗生素滥用等问题，引发了公众对牛奶污染的严重担忧。气候变化和环境波动也会造成市场不确定性并影响生产力。

合成生物学的进展使得构建用于食品生产的工程化细胞平台成为可能。研究人员可以设计和构建新的生物分子、代谢途径和调控网络，对生物体进行重新编程，开发工程化细胞工厂。这些细胞工厂能够将可再生原料转化为关键的食品配料、功能性添加剂和营养化学品。构建能够表达特定乳蛋白的微生物细胞工厂，为乳蛋白生产开辟了新途径。与传统乳制品生产方式相比，微生物合成乳蛋白具有诸多优势：例如，可以在生物反应器中培养这些工程化细胞，从而避免了传统畜牧业带来的负面环境和伦理影响；此外，微生物细胞工厂还显著缩短了蛋白生产周期。

对动物福利和环境可持续性的关注，推动了对合乎伦理、可持续的动物源产品替代品的需求日益增长，从而促进了乳蛋白生物合成的发展。虽然酵母、细菌和真菌已被成功地用作表达重组酪蛋白和乳清蛋白的宿主，但目前的产量仍低于大规模工业化生产所需的水平。仍然存在几个关键的技术瓶颈，包括成本效益、可放大性以及能否实现与传统牛奶相当的营养组成。选择合适的宿主生物、优化表达载体以及管理翻译后修饰，是将重组乳蛋白从实验室研究推向商业化乳制品的关键考量。需要持续的研究与开发来完善技术，提高其大规模实施的可行性。总体而言，乳蛋白的生物合成具有巨大潜力，可以克服传统农业体系的弊端，提高资源转化效率，并推动乳制品行业的未来发展。

Advances in the biosynthesis of milk proteins fueled by synthetic biology

Zijun Wanga,b,c, Yaokang Wua,b,c, Xueqin Lva,b,c, Jianghua Lib,c, Long Liua,b,c, Guocheng Dua,b,c, Jian Chenb,c & Yanfeng Liua,b,c,*

aKey Laboratory of Carbohydrate Chemistry and Biotechnology, Ministry of Education, School of Biotechnology, Jiangnan University, Wuxi, 214122, China

bScience Center for Future Foods, Jiangnan University, Wuxi, 214122, China

cJiangsu Province Basic Research Center for Synthetic Biology, Jiangnan University, Wuxi, 214122, China

*Corresponding author.

Abstract

Milk proteins are ideal sources of dietary protein, characterized by excellent nutritional properties and wide applications. With the growth of the global population and changes in consumer dietary habits, there is a continuous increase in demand for sustainable and ethically produced dairy alternatives. Synthetic biology, through the design and construction of microbial cell factories, promotes the efficient biosynthesis of milk proteins while driving the green development of the dairy industry. This review first discusses the composition and content of milk proteins in milk, providing a detailed comparison of bovine and human milk. It then covers the bioactive functions of different milk proteins and their applications in industries such as food and healthcare. Finally, past research and recent advancements in milk protein biosynthesis using microbial, plant, and animal cell systems are summarized, to provide a reference for future innovations and promote sustainable bioproduction.

Reference:

Wang, Z., Wu, Y., Lv, X. et al. Advances in the biosynthesis of milk proteins fueled by synthetic biology. Agric. Prod. Process. Sto. 2, 33 (2026). https://doi.org/10.1007/s44462-026-00065-5.

文章翻译：王立磊（实习）

编辑：王佳红；责任编辑：孙勇

封面图片来源：图虫创意

为系统提升我国食品营养与安全的科技创新策源能力，加速科技成果向现实生产力转化，推动食品产业向绿色化、智能化、高端化转型升级，由北京食品科学研究院、中国食品杂志社《食品科学》杂志（EI收录）、中国食品杂志社《Food Science and Human Wellness》杂志（SCI收录）、中国食品杂志社《Journal of Future Foods》杂志（ESCI收录）主办，合肥工业大学、安徽省食品行业协会、安徽大学、合肥大学、合肥师范学院、北京工商大学、中国科技大学附属第一医院临床营养科、安徽粮食工程职业学院、皖西学院、滁州学院、蚌埠学院共同主办的“ 第六届食品科学与人类健康国际研讨会 ”，将于 2026年8月15-16日（8月14日全天报到） 在 中国 安徽 合肥 召开。

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