欧美大PI怼脸Harmoni-6的六个质疑，不是利空

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本文希望回应Brahmer教授在讨论环节的一些质疑，以及笔者认为未来从harmoni-6到harmoni-3转化需要注意的点。

2026年5月31日，HARMONi-6的期中OS分析发表在《柳叶刀》上。这是第一个在肺鳞癌一线、直接头对头一个有效 PD-1+化疗对照、并打出 OS 获益的 PD-1/VEGF 双抗试验。数字漂亮，逻辑干净，按理说该是一场没什么悬念的胜利。

然后大会讨论环节来了。Brahmer 教授一连串追问，从年龄、性别、PD-L1 阴性获益，一直问到 VEGF 安全性和全球外推。六个问题，每一个听起来都像是要直接打垮这个三期临床的逻辑地基。

但仔细听这六个问题，会发现一件有意思的事：它们没有一个在说“这个 OS 是假的”。

它们问的全是同一类问题：这份获益能覆盖谁，覆盖到哪里，到哪一步要停下来谨慎。说白了，专家追问的是依沃西的使用边界和疗效，是两个完全不同的问题。因此这篇文章重点讨论一件事：把这六个边界，一个一个划清楚。

01

老年组OS衰减，不是依沃西的单一问题

Brahmer 教授的第一刀切在年龄上，也是最锋利的一刀。

HARMONi-6 中位年龄 64 岁（IQR 59–69），入排标准硬性排除 75 岁以上患者。更关键的是那个数字：≥65 岁亚组 OS HR 是 0.93（95% CI 0.64–1.36），和总体 0.66 拉开了明显的距离。美国肺鳞癌患者整体更老、合并症更重——COPD、冠心病、长期吸烟相关的心肺负担。于是追问自然落下来：这个漂亮的 OS，能外推到美国那群更高龄、更复杂的真实世界患者吗？

这个质疑有它的分量。但在肺鳞癌一线里，年龄亚组从来不是用来简单判定“药到底有没有效”的尺子，它真正照出来的是一个更复杂的问题：PFS 能不能顺利转化成OS。把老年患者的OS拆开看，它约等于“药物抗肿瘤活性 × 化疗耐受性 × 治疗暴露时间 × 不良事件与非肿瘤死亡 × 后续治疗能力 × 基线平衡程度”的乘积。这个乘积里任何一项掉链子，OS 都会衰减，而抗肿瘤活性本身可能毫发无伤。

要看清这一点，得把老年患者拆成三层底盘。

1）免疫底盘：老年 TME 是不稳定的，而非熄火的

“老年人免疫差，所以 PD-1 没用”——这句话逻辑是很糙，经不起细拆的。

老年患者确实有免疫衰老的机制层面支撑：naive T 细胞池萎缩、TCR 多样性下降、T 细胞再扩增能力减弱、慢性炎症背景增强、Treg 和 MDSC 富集。这些理论上都会拖累 PD-1 阻断后的克隆扩增和持续杀伤。但临床上老年患者里依然能跑出 ICI responder，免疫系统并没有集体熄火，它只是底盘更老、个体差异更大。

所以判断标准很清楚：如果老年组 PFS、ORR、DoR 还在获益，仅仅 OS 变弱，把锅甩给“PD-1 在老年 TME 中激活失败”，逻辑上是接不住的。老年 TME 的问题是可激活性更不稳定，它更像疗效上限的背景变量。

2）化疗底盘：这才是 OS 衰减最大的放大器

肺鳞癌一线很少是单纯 ICI，它是 ICI + 铂类 + 紫杉类。化疗这层底盘对高龄患者的压力，才是真正吞噬净获益的地方——骨髓抑制、神经毒性、剂量下降、提前停药，每一环都在侵蚀一线净获益。

最有说服力的证据来自一项日本真实世界研究（JAMA Oncology，58 家中心，1245 例 ≥75 岁初治晚期 NSCLC）。在 PD-L1 TPS≥1% 的倾向评分匹配人群里，ICI+化疗对比 ICI 单药，OS 22.3 vs 19.2 个月（HR 0.98），PFS 8.6 vs 8.0 个月（HR 0.92），生存曲线根本没有被进一步推开；但≥3 级免疫相关不良事件，ICI+化疗组 24.3%，ICI 单药组 17.9%。

这组数字说的是一件很现实的事：真正高龄的患者，问题往往出在他们没有足够的生理储备把“免疫+化疗”完整吃下来。老年患者吃得下免疫，但很难无损地吃下免疫化疗。化疗方式更像老年 OS 衰减的放大器，免疫衰老和 TME 更像疗效上限的背景变量。

3）OS 终点底盘：OS 会被“治疗之后的世界”污染

OS 从来不是一个纯粹的一线疗效终点。它还装着竞争性死亡（感染、肺炎、心血管事件、COPD 急性加重）、后续治疗能力、样本量、基线平衡。老年患者在这每一项上都更脆弱。

于是看到“PFS/ORR/DoR 还在，OS 却弱了”，第一反应该是去查稀释来源，而不是宣判药物失效。下面这张判断框，是拆解任何老年亚组的起点：

这张表想说明的，是只有当所有指标一起走坏，年龄才构成真正的疗效风险。单独一个 OS 亚组 HR，承载不了“药物无效”这么重的结论。

4）四个历史对照：HARMONi-6 的年龄亚组并不特别

把视线放到 HARMONi-6 之外，会发现年龄亚组 HR 衰减，是肺鳞癌一线试验里反复出现的结构性现象。

SQUIRE 是最经典的标本：总体 OS 只多 1.6 个月，≥70 岁组 HR 直接翻到 1.03、方向反转——边际疗效一旦小，老年患者的治疗负担分分钟把它吃掉。

IMpower131 则是另一个方向的提醒：PFS HR 0.71 漂漂亮亮，OS HR 却滑到 0.88、p=0.1581，PFS 到 OS 的传导在肺鳞癌一线本来就很难。

这张表想说明的是：年龄亚组变弱在这个瘤种里是系统性的，不是 HARMONi-6 独有的缺陷。真正危险的信号，是 PFS、ORR、DoR、OS、安全性全部一起走坏——而那恰恰是 HARMONi-6 没有发生的事。

5）回到 HARMONi-6：年龄亚组的正确打开方式

有一个设计事实必须正面承认：HARMONi-6 的随机分层因素是疾病分期（IIIB/IIIC vs IV）和 PD-L1 TPS（≥1% vs <1%），年龄不在其中。

这意味着随机化没有强制保证 ≥65 岁亚组内部的脑转移、靶病灶大小、肿瘤负荷完全平衡。而早期 PFS 披露已经提示，≥65 岁亚组确实存在这类基线不平衡。调整这些协变量之后，≥65 岁亚组的 adjusted HR 约为 0.69，明显向总体的 0.66 靠拢（注：该校正 HR 为研究方披露值，具体协变量模型以正式数据为准）。

所以 HARMONi-6 年龄亚组的问题，第一层应该被理解成一个设计解释问题：在一个未按年龄分层、且老年组基线更差的试验里，老年患者基线更脏，未调整 HR 因此低估了真实疗效。把校正前的 0.93 直接读成“依沃西对老年人无效”，跳过了 PFS、ORR、DoR、基线平衡、多变量校正这些真正信息密度高的东西。

更何况 HARMONi-6 整体的 PFS→OS 传导强得反常：mPFS 11.14 vs 6.90 个月（PFS HR 0.60），OS HR 0.66，衰减极小。对比 IMpower131 那种 0.71→0.88 的典型断层，HARMONi-6 反而展示了更强的传导能力。

HARMONi-6 从没打算回答 frail elderly 的问题，也从没宣称握有 75 岁以上的数据。真正能回答高龄真实世界问题的，是后续的专门老年亚群分析和真实世界研究，在harmoni-3里。

02

性别、PD-L1 阴性、VEGF 风险：三个被放大的边界

说完年龄，再说 Brahmer 教授的另外几个质疑。它们的共同点，是听起来都像漏洞，扒开看却各有各的解释。

1）性别：这是疾病谱的真实映射，不该被读成选择偏倚

质疑很直接：HARMONi-6 高度男性化（全队列 93% 男性、7% 女性；女性绝对人数仅 38 例），样本太小，统计上无法单独评估女性获益，怎么外推到女性患者？

第一步先把男性占比这件事讲清楚。中国肺鳞癌的男女构成大约是男性 88%、女性 12%（注：此为基于两组病理队列的粗略折算估算，非直接登记数据）。另一项中国 LUSC 分子队列（Frontiers in Oncology 2020，204 例）男性占 92.2%，既往/当前吸烟者 80.4%。HARMONi-6 的男性占比95%左右，很大程度是中国肺鳞癌真实流行病学的映射，虽然略高，但也不是很离谱。

第二步是拆清楚欧美人种的差异。美国肺鳞癌女性比例确实更高：CDC 2022 年数据，鳞癌发病率男性约 13/10 万、女性约 8/10 万，粗折算女性可占三分之一以上。从中国外推到美国，性别结构确实存在落差。

但落差推不出“女性疗效必然更差”。现有证据反而更倾向相反方向：

• JAMA Oncology 2019 年 23 项 RCT、13,721 例的系统综述：免疫治疗 OS 获益男性 HR 0.75、女性 HR 0.77，性别间无统计学差异；

• KEYNOTE-407 中，女性 pembrolizumab+化疗的 OS HR 反而更优（0.42 vs 男性 0.69）；

• Thorax 2026 年 meta 分析（55 项 RCT，28,550 例）：OS 性别差异不显著，仅 PFS 获益男性略强（HR 0.62 vs 0.76，p=0.005）。

女性样本小是 HARMONi-6 一个客观局限，这点不必回避。但把它放到外推挑战的清单里排序，年龄和合并症的权重，比性别本身要重得多。

2）PD-L1 阴性也获益：这恰恰是双抗机制的边际benefit体现

Brahmer教授的原话：PD-L1 TPS<1% 人群从单纯 PD-1 中获益通常有限，为什么 HARMONi-6 里这群人也显示 OS 获益（HR 0.64，95% CI 0.43–0.96）？

有一说一TPS确实是肺癌PD-L1表达水平检测的最好标准，比CPS更适合，但TPS<1% 只说明肿瘤细胞表面 PD-L1 表达低，并不说明微环境里完全没有可被激活的 T 细胞反应。而我们现在真正在探索的，不就是把这部分表达阴性患者TME中T细胞激活发挥作用吗？363做的也是这种事情啊。

VEGF 正好介入在这一步。它早年被理解成促血管生成因子，但在免疫治疗时代，它更是一个免疫抑制中介：抑制树突状细胞成熟、削弱抗原呈递；促进异常血管形成、阻断 T 细胞浸润；富集 Treg、MDSC；加剧缺氧和酸性微环境。一句话概括这套分工——PD-1 负责松开 T 细胞的刹车，VEGF 抑制负责把路修通、把门打开、把压制 T 细胞的微环境拆掉。只松刹车而 T 细胞进不去肿瘤，免疫治疗的效果自然有限。

这条逻辑在非鳞癌里已有临床先例。IMpower150 第一次在大型 III 期里把“免疫+抗 VEGF+化疗”跑通——真正跑出 OS 显著获益的是atezolizumab+bevacizumab+化疗的 ABCP 四药组，而非简单的 atezolizumab+化疗三药逻辑。这说明 VEGF 抑制很可能是整个免疫联合体系里的关键放大器，一个微环境重塑器，对 PD-L1 低表达/阴性人群尤其如此。

IMpower150 是非鳞癌试验，给出的是临床先例而非直接证据，但 HARMONi-6 恰恰把这条逻辑推进到了过去最难用抗 VEGF、也最缺新 backbone 的肺鳞癌一线，当然，为啥之前没鳞癌的先例我们也知道，鳞癌用贝伐珠会吐血啊。

所以 HARMONi-6 里 PD-L1 阴性患者仍获 OS 获益，对应的是一条非常清晰的治疗逻辑：依沃西的价值，可能远超过“一支更强的 PD-1 单抗”，它是 PD-1 阻断 + VEGF 抑制共同塑造了一个新的免疫治疗环境。PD-L1 阴性获益更像 HARMONi-6 最能证明双抗机制成立的地方，把它当成漏洞，看反了。

3）VEGF 风险：约 30% 有咯血史患者能入组，本身就是边界可管理的证明

第六个质疑最贴近临床：依沃西含 VEGF 抑制通路，肺鳞癌历史上因出血风险长期回避抗 VEGF。对活动性冠心病、近期咯血、大血管侵犯的老年鳞癌患者，是否该高度谨慎？

这个警觉是肺鳞癌领域几十年沉淀下来的，不算挑刺。肺鳞癌更常中央型生长，更容易空洞、坏死、咯血、邻近大血管，传统贝伐珠单抗长期只用于非鳞癌，背后就是出血这道坎。

但 HARMONi-6 的安全性数据解释的很明白。论文 Table 1 显示，依沃西组有咯血史的患者 86/266（32%），对照组 79/266（30%）。

更细一点，在附录中它明确写了排除细节：明显肿瘤坏死或空洞且研究者判断高出血风险、肿瘤侵犯大血管或关键器官、有气管食管瘘/胸膜食管瘘风险，均被排除；1个月内有临床显著出血症状，包括咯血 ≥1茶匙新鲜血或小血块，也被排除，但血丝痰允许。

并且在安全性上基线有空洞的患者里，依沃西组 24 例有 4 例（17%）报告呼吸道出血性事件，且均为 1–2 级，这是完全可接受的；对照组 23 例有 1 例（4%）。

安全性问题你也不能无视，有一说一，论文 Table 2 写得很清楚：≥3 级 VEGF 相关 AE，依沃西组 33/266（12%）vs 对照组 8/265（3%）；≥3 级出血 7/266（3%）vs 2/265（1%）；≥3 级蛋白尿 18/266（7%）vs 0；≥3 级高血压 10/266（4%）vs 5/265（2%）。这是一个有真实毒性、但没有重演传统抗 VEGF 在鳞癌中灾难性出血的安全窗口。能管理，没崩盘。

笔者认为一个成熟的临床医生应该做的是做好分层，而非一票否决。

约 30% 有咯血史的患者能够入组并完成治疗，这件事本身就证明了风险边界的可管理性。VEGF 风险是依沃西的使用尺子，年龄也是；把任何一把尺子当成否定 HARMONi-6 的锤子，都是用错了工具。

此外，Brahmer 教授提到的数据删失缺失值得认真拆一下。删失不是“数据丢了”，而是说：到数据截止日为止，这个患者仍然活着，或者还没有观察到死亡结局，因此只能知道他至少活到了某个时间点，但不知道最终 OS 是多少。

所以在OS 分析里，删失患者的信息不是完全没用。他们会在自己最后一次确认存活之前贡献生存时间，只是在此之后不再继续参与风险集计算。

HARMONi-6 的特殊点在于：删失患者非常多，但文献明确说没有 loss to follow-up。 这意味着这些删失大多数不是“失访导致不知道死活”，而是“数据截止时还活着/随访时间还不够长”。所以核心质疑的点，在于Brahmer教授觉得数据成熟度不够。

这在OS的目标中期分析中也有体现，原计划中期分析约 225个 OS 事件，但这次为了监管审评时间点，在 204个事件时提前触发，比原计划还早。

包括中位随访时间和mOS的反差：中位随访时间是 21.4个月，AK112组20.6个月，对照组21.7个月。但我们都知道AK112组的mOS达到了27.9个月，这不代表结果无效，但代表中位 OS 的估计对尾部数据非常敏感。因为不是所有患者都已经有机会被观察到24个月、27个月甚至更久；越往后，曲线越依赖早期入组患者，样本量越小，删失越密集。

最后是生存质量问题，也没有变差。附录中给了详细的QoL生存质量与对照组的比较。QoL 是 Quality of Life。在肿瘤临床试验里，QoL 不是指患者活了多久，也不是肿瘤缩小了多少，而是更偏向患者自己的感受，比如：患者整体身体状态怎么样，疲劳、咳嗽、疼痛、气短有没有加重；治疗以后还能不能正常吃饭、睡觉、活动；副作用是否明显影响日常生活。

附录 Table S6的数据很细： EORTC QLQ-C30 global health status/QoL 的 time to deterioration这个指标上AK112 组 NR，tislelizumab 组 12.4个月，但 HR 0.94。换句话说，AK112组对比替雷利珠组带来的疗效获益，并没有以牺牲患者生存质量的代价为前提。

03

Harmoni-6换来的是上桌资格，不是分蛋糕资格

第三个质疑才是康方股价的核心弹性因素，也是中国创新药成为leader的关键性台阶：中国单区域研究，能外推到全球、尤其美国更老的肺鳞癌人群吗？

一个老调重弹的问题是到底中国临床数据的质量高不高，我们看附录。Protocol deviation可以理解为：临床试验执行过程中，实际操作没有完全按照预先批准的试验方案来做。但这张表我们可以看到：显示重大方案偏离为 3.8% vs 4.9%，主要是 SAE/SUSAR 安全报告时间问题；禁用药物/治疗、研究药物、研究程序偏离都很少，几乎没有。所以说这个临床试验执行上，是非常靠谱的。

不能因为它是中国研究就戴有色眼镜看它。

然后就是中国临床研究能不能在全球临床复刻这个核心问题。

Brahmer 教授的原意很清楚——结果令人兴奋，但适用性目前主要限于中国研究人群，全球更老的患者是否同样适用，要等 HARMONi-3。这是一个真实的临床问题，但它推不出“HARMONi-6 结果不可信”。因为肺鳞癌一线 III 期试验，本来就不是在所有真实世界老人里做的。KEYNOTE-407、RATIONALE-307、ORIENT-12、CameL-sq、ASTRUM-004，回答的都是同一个问题：在 ECOG 0–1、能接受含铂化疗的晚期肺鳞癌患者里，新的免疫联合能否改善疗效。HARMONi-6 也在回答这个问题。质疑者问的是边界在哪里，而非结果是否存在。

要真正回答全球外推，靠的是 HARMONi-3。而 HARMONi-3 和 HARMONi-6，根本不是同一个问题。

这张表想说明的是：HARMONi-6 回答的是“中国鳞癌人群里，依沃西能否打赢强 PD-1+化疗对照”；HARMONi-3 鳞癌 cohort 要回答的是“全球注册人群里，面对 K 药+化疗，依沃西能否依然胜出”。中间隔着至少五道缝。

第一道，也是最重要的一道，是对照药。替雷利珠单抗是中国批准的有效 PD-1，但美国临床真正认的对照是 KEYNOTE-407 建立的 K 药+化疗框架。不过有一说一替雷利珠的鳞癌三期临床PFS数据比K药好也是真的。HARMONi-6 证明了依沃西能在一个强 PD-1+化疗底座上继续提升疗效；全球接受度最终要看它能否直接打赢 K 药+化疗，毕竟K老爷才是全球最主流的疗法，AK112真想成为全球IO2.0的基石，就必须在全球临床直面这个问题。欲戴皇冠，必承其重。

第二道是疾病分期。HARMONi-6 纳入约 8% 的 IIIB/IIIC 患者（两组各 21/266、20/266，均为 8%）。值得注意的是论文里 Stage IV 亚组 OS HR 0.64（95% CI 0.48–0.86），和总体 0.66 几乎一致、置信区间下界甚至更低——分期差异本身没有成为结果的混杂源。HARMONi-3 更聚焦 Stage IV，对美国实践的回答会更直接。但目前来看，IV期亚组的患者获益是没问题的。

第三道是人群结构。HARMONi-6 中位年龄 64 岁、排除 75 岁以上、男性 93%。HARMONi-3 取消了 75 岁上限，并把年龄、性别、地区直接写进随机分层。换句话说，HARMONi-3 在设计层面已经主动去修补 HARMONi-6 最容易被质疑的三个变量。代价是它仍要求 ECOG 0–1，回答的是“全球注册适用人群”，而非所有高龄病人。

第四道是安全性外推。HARMONi-6 已初步证明 ≥3 级出血仅 3%，没有重演鳞癌抗 VEGF 的历史阴影。但美国老年患者的抗凝用药、COPD、冠心病、肿瘤空洞共存率可能更高，这个安全窗口能否跨地区、跨年龄、跨合并症管理体系成立，要 HARMONi-3 来证。

第五道是 OS 传导。OS是要看后线治疗的。后线越丰富，一线带来的 OS 差异越容易被稀释。HARMONi-3 的 PFS 更可能优先复刻 HARMONi-6 的方向，OS 幅度肯定不会等比例复制。

但OS稀释上，harmoni-6已经经历了啊：陆舜教授在大会上给了一个很直接的数字——两组后线接受免疫治疗的比例，依沃西组 13.9%，对照组 19.2%。偏倚方向反而更有利于对照组。如果对照组后线免疫用得更多，实验组 OS 仍然更好，那这份获益更像来自一线治疗本身。

这个在补充附录的S3表格里有更明显的体现。在早期 PFS 分析时，任何后续治疗为 21.4% vs 28.6%，系统治疗 19.9% vs 27.1%，后续免疫治疗 7.5% vs 13.2%，靶向治疗 4.9% vs 12.8%，均是 tislelizumab 对照组更多。OS 正文更新后也呈现类似方向：后续免疫治疗 14% vs 19%，后续靶向治疗 12% vs 17%。

把这五道缝放在一起看，HARMONi-3 鳞癌 cohort 的定位就清楚了：它直接对标 KEYNOTE-407这个曾经的王者，双主要终点 PFS（IRRC）+ OS。并且把最容易被质疑的年龄、性别、地区三个变量直接放进了随机分层，可以说harmoni-3就是为了回答所有质疑者的论点。

结语：最后，乐观的理由很solid。HARMONi-6 是第一个在鳞癌头对头 PD-1+化疗对照上打出 OS 获益的 PD-1/VEGF 双抗（HR 0.66，p=0.0017，越过预设边界）；24 个月 OS 率 64.7% vs 48.6%，绝对差 16.1 个百分点；PFS→OS 传导没断（0.60→0.66）；全亚组方向一致，包括 PD-L1 阴性、肝转移、≥3 个转移灶。

但有一说一，挑战也都是真的。对照换成 K 药后 HR 能复刻几成，是市场最大的悬念；全球更高龄患者的安全性数据还是空白；中位 OS 27.9 个月建立在 21.4 个月中位随访、且这次期中分析是在 204 个死亡事件（计划是 225）就因监管时间线提前触发的基础上，生存曲线的尾部仍需更长随访和最终分析（计划 322 事件）来确认。

所以把话说回开头那六个质疑。它们没有一个指向“OS 是假的”，它们指向的全是边界——年龄的边界、性别的边界、PD-L1 的机制边界、后线的解释边界、VEGF 的安全边界、全球外推的注册边界。一个真正有价值的新疗法，从来都有边界；关键是把边界划清楚之后依然能改写标准治疗。

HARMONi-6 现在站的，正是这个位置。它让依沃西拿到了挑战 K 药的资格；在 HARMONi-3 读出之前，这份成绩单更像一张入场券，而不是一座已经易主的王座。对照从替雷利珠换成 K 药之后，依沃西还能跑出多大的 HR——这才是接下来最值得守在屏幕前等的那个数字。

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