上海
抑郁症是一种常见且严重的精神疾病，患者常表现为情绪低落、兴趣减退、思维迟缓，甚至出现自杀念头。目前临床上常用的抗抑郁药（如SSRIs）虽然有效，但普遍存在起效慢（通常需2–4周）、疗效有限、副作用多（如性功能障碍、体重增加、认知损害）等问题，部分患者还会产生耐药性。
基于此，平原实验室、河南师范大学抗病毒性传染病创新药物全国重点实验室常俊标院士、朱博研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》杂志发表了“Design, Synthesis, and Activity Evaluation of Fluorine-Containing Scopolamine Analogues as Potential Antidepressants”揭示了含氟东莨菪碱类似物的设计、合成及作为潜在抗抑郁药的活性评价。
本研究设计了一系列含氟东莨菪碱类似物，筛选出先导化合物 S-3a：其在悬尾实验中表现出强效、持久的抗抑郁作用，体外毒性低（IC₅₀ > 100 μM），认知安全性优于东莨菪碱且药代动力学显示快速清除。S-3a通过拮抗M1受体并提升BDNF水平发挥抗抑郁效应，毒理学和行为学数据支持其作为新型快速起效抗抑郁药的开发潜力。
图一 化合物对悬尾试验中不动时间的影响
根据文献，东莨菪碱在0.3 mg/kg剂量下对小鼠具有有效且安全的抗抑郁作用，因此作者在行为学实验中采用相同剂量评估所合成化合物。悬尾实验在每天上午9点至下午5点进行以避免昼夜节律影响，小鼠随机分组，每日测试药物亦随机分配。
结果显示，腹腔注射东莨菪碱、3a、3e和8c 30分钟后，小鼠不动时间显著减少；其中仅3a的效应可持续至第7天，其余化合物及东莨菪碱均无持久作用。
为考察东莨菪碱的持续效应，作者在不同时间点（使用不同批次小鼠）检测其行为影响。结果表明，0.3 mg/kg东莨菪碱在给药后第1天和第3天显著减少不动时间，但第5天效应消失。
构效关系分析显示：8a（烷基）和8c（烯丙基）无活性，提示苯基为关键药效团；侧链延长的8p、8q则完全失活。化合物19无抗抑郁作用，说明托品环氧桥必不可少；而将托品酸上的羟基替换（10a–10d、12a/b、14a、16a/b、18b）或去除也导致活性丧失，表明该羟基不可或缺。
图二 S-3a对HT22细胞的神经细胞保护作用
皮质酮可诱导HT22海马细胞产生细胞毒性，为筛选和阐明抗抑郁药物的机制提供了一个便捷的体外模型。为建立皮质酮诱导毒性的最佳条件，作者首先用不同浓度的皮质酮处理HT22细胞，发现500 μM皮质酮处理24小时可导致细胞活力丧失50%。
随后作者评估了化合物S-3a的神经保护作用。HT22细胞用500 μM皮质酮和不同浓度的S-3a处理。与仅用皮质酮处理的组相比，添加化合物S-3a在所有测试浓度下均提高了细胞活力，其中在100 μM浓度下观察到最佳保护效果。
总之，这些数据证明了S-3a在抑郁症细胞模型中具有强大的神经保护特性。
图三 东莨菪碱和S-3a对物体识别记忆的影响
新物体识别测试（NOR，）是一种广泛用于评估小鼠工作记忆的行为学方法。该测试无需奖励或惩罚，依赖动物对新奇物体的天然偏好，操作简便且与人类记忆任务具有可比性，因此常用于轻度认知障碍的临床前研究。
在本研究中，小鼠先接触两个相同物体，随后在测试阶段将其中一个替换为新物体。正常情况下，小鼠会花更多时间探索新物体，表明其记住了熟悉的那个。结果显示：腹腔注射1.0 和 2.0 mg/kg 的 S-3a 后4小时，小鼠仍显著偏好新物体，说明记忆功能完好；而给予2.0 mg/kg 东莨菪碱或4.0 mg/kg S-3a 的小鼠则对新旧物体探索时间无差异，提示记忆受损。这表明 S-3a 在安全剂量下比东莨菪碱更有效地保护认知功能且需更高剂量才会引起认知障碍，与Y迷宫实验结果一致。
药代动力学研究在雄性SD大鼠中进行。单次腹腔注射0.3 mg/kg S-3a后，药物吸收迅速（达峰时间0.21小时），峰浓度为41.9 ng/mL，半衰期仅0.277小时（约16.6分钟），平均驻留时间0.383小时，生物利用度为35.5%。静脉给药时，达峰更快（0.05小时），峰浓度更高（230 ng/mL），但半衰期略短（0.231小时）。总体而言，S-3a在体内清除极快。
总结
这些结果表明，S-3a 是一个具有低副作用风险、快速起效且作用持久的抗抑郁先导化合物。尽管已证实其与 M1 受体相互作用，潜在脱靶效应或其他因素可能也参与体内效应，未来需开展更全面的体外筛选。总体而言，该研究为开发靶向毒蕈碱受体的新型抗抑郁药奠定了基础，后续结构优化有望进一步提升其成药性。
文章来源
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01970
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