用对也要“用够”，GLP-1类药物的真实世界结果揭示停药获益差距

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GLP-1类药物的新研究，一文汇总

撰文：医学界报道组

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物已成为2型糖尿病和肥胖治疗的核心药物，但其在真实世界中的长期依从性究竟如何、患者能否获得与临床试验相当的获益，缺乏大规模真实世界证据。此外，口服小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）因具有生产规模大、无需注射、便于联合用药等优势，成为新一代药物研发的热点。本届ADA年会公布的三项研究，恰好从已有药物的真实世界依从性数据和GLP-1类新药的早期临床研究两个维度，提供了重要数据。

1665-P：真实世界中2型糖尿病成人患者GLP-1类药物治疗持续性对6个月和12个月HbA1c及体重变化的影响

在临床试验中，以GLP-1类药物为基础的治疗可改善2型糖尿病成人患者的血糖控制并促进体重减轻，但在真实世界中治疗持续性对这些结局的影响程度尚不明确。这项回顾性队列研究纳入Optum Market Clarity数据库中2017-2023年间起始GLP-1类药物治疗的42,334例美国2型糖尿病成人患者，且此前一年内无上述药物使用史。纳入患者在起始治疗时及6个月和/或12个月时有至少一次HbA1c和/或体重测量值。持续性定义为连续使用GLP-1类药物且且无超过60天的治疗中断（即未按时续药导致的空窗期）。根据停药时间将患者分为0-3个月内停药组、3-12个月内停药组，以及12个月时仍持续治疗组。在6个月和12个月时评估HbA1c和体重变化。

结果显示，12个月时，0-3个月内停药患者的平均（标准差）HbA1c变化为-0.76%（1.81），3-12个月内停药患者为-0.83%（1.76），而持续治疗患者为-1.28%（1.6）。体重减轻≥5%的患者比例随持续性增加而升高，分别为27.8%、35.6%和49.0%。研究者得出结论：持续使用GLP-1类药物与更大的降糖和减重获益相关，但仅有不到一半的患者在12个月时仍保持持续治疗，这凸显了长期使用GLP-1类药物在2型糖尿病和体重管理中的重要性。

1682-P：ID110521156——一种新型口服小分子GLP-1RA，28天治疗后显示良好安全性和剂量依赖性体重及血糖改善

ID110521156是一种在研的新型口服小分子GLP-1RA。该研究这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多次剂量递增研究（NCT06635226），在健康受试者中评估了ID110521156的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。受试者被分配至3个队列（50、100和200 mg）。每个队列纳入12名受试者，按10:2随机分配至每日一次ID110521156或安慰剂组，连续给药28天，无需滴定。

结果显示，ID110521156在所有剂量下均表现出良好的耐受性，仅出现轻度的胃肠道不良事件。间接胆红素呈可逆的剂量依赖性升高，末次给药后2天内恢复至正常水平；其余肝功能指标均在正常范围内。稳态时系统暴露量呈剂量比例性增加（50、100和200 mg剂量组分别为4,648.89、8,246.40和21,486.75 μg·h/L），且无明显蓄积。稳态血药浓度在整个给药间隔内保持平稳，支持每日一次给药方案。治疗28天后，体重呈剂量依赖性下降：50 mg组降低5.50%，100 mg组降低6.89%，200 mg组降低9.88%，而安慰剂组降低3.1%。口服糖耐量试验（OGTT）后0-4小时血糖曲线下面积的变化值同样呈剂量依赖性下降：50 mg组为-90.16 mg·h/dL，100 mg组为-102.44 mg·h/dL，200 mg组为-124.69 mg·h/dL，安慰剂组为-15.21 mg·h/dL。持续血糖监测（CGM）显示，28天内平均每日血糖水平持续降低。

研究者认为，ID110521156具有良好耐受性、剂量比例性的药代动力学特征以及具有临床意义的药效学效应。其稳健的剂量依赖性体重减轻和血糖改善、支持每日一次给药方案的药代动力学特征，以及无需滴定的满意耐受性，为其在2型糖尿病和肥胖中的进一步临床开发提供了依据。

1690-P：IBI3032——一种新型口服非肽类GLP-1受体激动剂在中国成人中的单次和多次剂量递增研究

IBI3032是一种新型口服非肽类GLP-1受体激动剂。这项首次人体研究评估了IBI3032在中国超重或肥胖伴或不伴糖尿病成人中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。在单次剂量递增（SAD）研究（NCT07134127）中，纳入40名健康受试者（BMI 20-40 kg/m²），分为4个队列。队列1、2、4各8名受试者按6:2随机分配接受单次IBI3032（0.3-6mg）或安慰剂。队列3中的16名受试者按8:8随机分配至两个交叉序列（空腹和进食条件），并按6:2比例接受IBI3032 3mg或安慰剂。在多次剂量递增（MAD）研究（NCT07170319）中，纳入80名受试者（BMI 24-40 kg/m²），随机分配至5个队列（每组16人），按12:4比例接受每日口服IBI3032或安慰剂治疗4周，剂量滴定至5个不同的目标剂量。数据截止日期为2025年12月4日。

在SAD研究中，IBI3032表现出良好的耐受性。IBI3032的药代动力学特征显示，无穷时间曲线下面积和最大血药浓度均呈近似剂量比例性增加，几何平均终末半衰期（t1/2）为43.1-52.8小时（剂量范围0.3-6 mg）。观察到的食物对药代动力学的影响预计不会对安全性和有效性产生具有临床意义的影响。在正在进行的MAD研究中，截至数据截止日，共纳入32名受试者（平均基线体重78.1 kg），未报告重度治疗期间出现的不良事件（TEAEs）或严重不良事件（SAEs）。接受IBI3032 8 mg和9 mg剂量队列治疗的受试者，从基线至第4周的平均体重变化百分比分别为-8.8%和-10.7%，而接受安慰剂者为-2.1%。

研究者认为，IBI3032表现出良好的安全性、耐受性和药代动力学特征。初步数据显示多次给药后可实现显著的体重下降，支持IBI3032作为新型口服GLP-1类药物继续临床开发。

小结

三项研究从已有药物的真实世界依从性数据和GLP-1类新药的早期临床研究，勾勒出GLP-1类药物治疗2型糖尿病和肥胖的重要图景。真实世界数据提醒临床医生，患者的长期依从性是决定疗效的关键因素，目前12个月持续用药率尚不足一半，迫切需要优化治疗策略以提高持久性。两款口服小分子GLP-1RA（韩国ID110521156、中国IBI3032）在短期治疗中均显示出剂量依赖性的体重下降（最高约10%）和良好的安全性，且均支持每日一次给药。其中IBI3032的半衰期长达43-52小时，食物效应无临床意义，为未来口服非肽类GLP-1类药物的选择增添了具有中国人群数据的新成员。这些发现支持上述药物进入进一步的临床开发。

责任编辑：贾贾

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