北京
“这对阿尔茨海默遗传学来说是个激动人心的时刻。”马萨诸塞州总医院的鲁道夫·坦齐说。他在1987年提供了首个与阿尔茨海默相关的基因APP的证据。三十多年后的今天，一项史上最大规模的遗传研究，把这幅拼图的碎片狠狠往前推了一把。
这项研究一口气锁定了127个与阿尔茨海默病相关的基因位置，其中48个是全新发现的。这些基因不光是冷冰冰的位点编号，研究人员还从中挑出了几个可以优先作为药物靶点的基因，以及和更高遗传风险挂钩的细胞类型。
阿尔茨海默病是痴呆症最常见的病因，遗传性相当高。双胞胎研究显示，一个人患病风险中，遗传因素能占到60%到80%。我们已经知道很多基因在里头扮演角色，最出名的那个叫APOE。从父母一方遗传一个APOE4变异副本，患病风险就比没有这个变异的人高出两到三倍；如果父母双方都给了你APOE4副本，风险最高能飙到12倍。
但别急着对号入座。健康状态和生活方式的分量同样很重。即使看起来被基因判了“预定患病”的人，有时也能逃过去。“确实有人携带那两个风险变异，但从未发展成阿尔茨海默病。”阿姆斯特丹自由大学的丹妮尔·波斯特胡马说。
为了把遗传这件事弄得更透彻，波斯特胡马和她的同事分析了近11万名确诊阿尔茨海默病患者的基因组数据，外加约7.4万名至少有一位父母患病、但自己因年轻尚未发病的人。他们把这些数据跟大约260万没有阿尔茨海默病的人做对比，找出在患者中更活跃的遗传活动。
这一比，就翻出了那127个关联基因，其中48个是头一回被写进阿尔茨海默病的关联名单里。这个成绩，几乎是把已知版图扩展了六成。新玩家的加入，立刻给出了一串机制层面的线索。阿尔茨海默病的标志性画面，是β-淀粉样蛋白和tau蛋白在脑中异常堆积。免疫细胞——包括一种叫小胶质细胞的类型——也会赶到现场，一开始帮着清理蛋白积聚，但随着病情进展，清理行动转而引发炎症。
波斯特胡马的团队观察到，阿尔茨海默病的风险变异，可能导致小胶质细胞基因的表达增强，同时神经元基因的表达减弱。这个发现和此前关于炎症及神经元功能下降的报告正好接上头。
“最早发现的四个阿尔茨海默基因，全都指向β-淀粉样蛋白沉积，”坦齐说得直接，“现在很多基因仍然牵连淀粉样蛋白，但大部分新基因指向了免疫和神经炎症的角色。”换句话说，我们盯了淀粉样蛋白几十年，如今一个新的重心正在浮出水面：免疫系统。
研究团队还找出了三种类型的神经元。当人们携带这些基因的阿尔茨海默相关变异时，跟其他变异版本相比，神经元的基因表达会变弱。这里头传递的信息很清晰：有些神经元天生就比较脆。它们到底是何时开始被削弱的，被削弱的过程是否可逆，成了下一道必答题。而48个新靶点，等于给出了48个可以开始调控的旋钮。
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