乙肝功能性治愈的里程碑：Bepirovirsen三期临床结果

发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的《Phase 3 Results of Bepirovirsen Treatment for Chronic Hepatitis B Virus Infection》，是慢性乙型肝炎（CHB）治疗领域的突破性研究。这项由B-Well研究组主导的全球多中心三期临床试验，首次证实了反义寡核苷酸药物Bepirovirsen在乙肝功能性治愈上的显著疗效，为困扰全球数亿患者的慢性乙肝治疗带来了革命性突破。

一、研究背景：乙肝治疗的“功能性治愈”困局

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球重大公共卫生问题，目前全球约有2.5亿慢性乙肝患者，我国患者数量占比近三分之一。现有标准治疗方案以核苷（酸）类似物（NA）为主，通过抑制病毒复制实现长期病毒学抑制，但无法清除cccDNA模板，患者需终身服药，且表面抗原（HBsAg）阴转率不足1%，难以实现“功能性治愈”——即HBsAg持续消失、病毒复制完全抑制、肝脏炎症缓解，是乙肝治疗的终极目标。

HBV的持续感染依赖cccDNA的稳定存在，而表面抗原的持续高水平表达会抑制机体免疫应答，导致免疫耗竭。因此，同时降低病毒复制与HBsAg水平、重建宿主免疫应答，是实现功能性治愈的关键。Bepirovirsen作为一种2'-O-甲氧基乙基修饰的反义寡核苷酸（ASO），通过靶向所有HBV RNA（包括mRNA和前基因组RNA），招募内源性RNase H降解病毒RNA，实现三重作用：抑制病毒复制、降低HBsAg水平、解除免疫抑制，为功能性治愈提供了全新路径。

二、B-Well三期试验设计与核心数据

B-Well 1和B-Well 2是两项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照的三期临床试验，覆盖29个国家的患者，纳入标准为接受NA治疗且HBV DNA已被抑制、基线HBsAg≤3000 IU/mL的慢性乙肝患者，随机分为Bepirovirsen治疗组与安慰剂组，主要终点为停药24周后的功能性治愈率（HBsAg消失且HBV DNA低于检测下限）。

试验结果显示，Bepirovirsen治疗组的整体功能性治愈率达19%，而安慰剂组为0%，差异具有统计学意义；在基线HBsAg≤1000 IU/mL的亚组中，功能性治愈率提升至26%，展现出显著的疗效优势。此外，49%的Bepirovirsen受试者实现了HBsAg水平的显著下降，部分患者出现HBsAg阴转，这一现象在NA治疗中极为罕见。

从安全性数据来看，Bepirovirsen的总体耐受性良好，最常见的不良反应为注射部位反应、发热、乏力等轻中度症状，无严重不良事件发生，未出现与治疗相关的肝功能恶化，为临床应用提供了安全保障。

三、三重作用机制：从“抑制”到“治愈”的突破

Bepirovirsen的突破性疗效源于其独特的三重作用机制，精准破解了HBV持续感染的核心难题：

1. 靶向降解病毒RNA：作为反义寡核苷酸药物，Bepirovirsen可与HBV所有RNA转录本互补结合，形成RNA-寡核苷酸复合物，招募RNase H降解病毒RNA，直接阻断病毒蛋白合成与前基因组RNA复制，从源头抑制病毒复制。

2. 强效降低HBsAg水平：HBsAg是HBV感染的核心标志物，其持续高水平表达会诱导宿主免疫耐受。Bepirovirsen通过抑制HBsAg的合成，显著降低外周血HBsAg浓度，解除对免疫细胞的抑制作用，为免疫重建创造条件。

3. 重建宿主免疫应答：随着HBsAg水平下降，机体免疫抑制状态被解除，T细胞、NK细胞等免疫细胞的功能逐步恢复，重新获得识别和清除HBV感染肝细胞的能力，实现对病毒的持久控制，这也是停药后功能性治愈得以维持的关键。

四、临床意义与未来展望

Bepirovirsen三期临床结果的公布，标志着慢性乙肝治疗正式进入“功能性治愈时代”，其临床意义远超现有治疗方案：

- 突破终身服药困境：与NA需长期甚至终身用药不同，Bepirovirsen为有限疗程治疗，可显著降低患者长期用药的经济负担与依从性问题，减少耐药风险。

- 重塑乙肝治疗目标：首次在大规模临床试验中实现了接近20%的功能性治愈率，打破了“功能性治愈无法实现”的传统认知，为乙肝治疗指南的更新提供了关键依据。

- 开启联合治疗新方向：Bepirovirsen与NA、免疫调节剂（如治疗性疫苗、PD-1抑制剂）的联合治疗方案正在探索中，有望进一步提升功能性治愈率，覆盖更多基线HBsAg水平较高的患者。

同时，该研究也存在一些待解决的问题：不同基线HBsAg水平患者的疗效差异较大，高HBsAg患者的功能性治愈率仍需提升；长期随访数据仍在收集中，功能性治愈的持久性有待进一步验证；不同基因型、合并肝硬化患者的疗效数据仍需补充。

五、结语

NEJM发表的Bepirovirsen三期临床结果，是慢性乙肝治疗领域的里程碑事件。这款反义寡核苷酸药物以三重作用机制实现了乙肝功能性治愈的重大突破，为全球数亿慢性乙肝患者带来了治愈的希望。未来，随着联合治疗方案的优化与临床数据的完善，Bepirovirsen有望彻底改变慢性乙肝的治疗格局，让“治愈乙肝”从梦想变为现实。

文：顾建文