Nature重磅突破：100% 免疫成功！6 只恒河猴全部产生 Env 顶端广谱中和抗体

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（来源：药时空）

2026年5月，国际顶级期刊《自然》刊发HIV疫苗领域里程碑式研究成果。由美国斯克里普斯研究所Richard T. Wyatt教授与瑞典卡罗林斯卡学院Gunilla B. Karlsson Hedestam教授牵头的国际联合团队，创新采用脂质体多价展示+异源序贯加强疫苗研发策略，在恒河猴模型中100%成功诱导出靶向HIV包膜蛋白（Env）顶端的广谱交叉中和抗体（bNAbs）。经结构与活性验证，该疫苗诱导产生的抗体，与HIV感染者体内天然生成的强效广谱中和抗体PG9高度同源、功能持平，为人类预防性HIV疫苗的研发落地筑牢了核心基础。

一、HIV 疫苗的终极挑战：突破聚糖屏障

HIV病毒具备极强的遗传变异性，且依托宿主聚糖形成专属“糖盾”保护机制，完美遮蔽了病毒表面的保守功能区域，这也是HIV疫苗长期难以突破的核心壁垒。广谱中和抗体（bNAbs）是目前已知为数不多可穿透病毒糖盾、精准识别病毒保守脆弱位点的保护性免疫分子，但临床数据显示，仅10%-20%的HIV感染者可自然产生这类抗体，且需要长达数年的体内演化成熟，无法实现人工防控应用。

Env三聚体顶端是HIV疫苗研发的核心明星靶点，靶向该区域的抗体仅需轻度体细胞超突变，即可获得广谱病毒中和能力，且能精准识别病毒四级结构，适配广谱防控需求。但在本次研究之前，全球所有亚单位疫苗研究，均无法人工诱导出靶向该位点的功能性bNAbs，仅能在SHIV感染的非人灵长类动物体内被动观测到这类抗体的产生，人工诱导技术始终处于空白状态。

二、突破性疫苗设计：多价展示 + 异源序贯加强

为攻克这一技术难题，研究团队先筛选出适配顶端bNAb RHA1及其种系回复变体的天然样NFL稳定三聚体Q23.17，作为初次免疫的核心免疫原。针对体内bNAb前体B细胞数量稀少、难以激活的痛点，研究团队创新将Q23三聚体共价偶联于脂质体表面，构建高密度多价展示的纳米颗粒疫苗，大幅提升靶点识别效率与B细胞激活能力。

在初免基础上，团队进一步优化免疫方案，采用异源序贯加强免疫策略，依次导入ZM233、WITO、001428、RW020、CH119等不同HIV毒株来源的NFL三聚体开展多轮加强免疫，持续驱动抗体亲和力成熟，逐步拓宽抗体的病毒中和广度，实现对多亚型HIV毒株的覆盖。

三、核心实验结果：100% 免疫成功，中和广度达 70%

1. 血清中和活性全面超越传统疫苗

研究设置对照试验，将12只恒河猴分为两组，分别接种普通可溶性三聚体疫苗与脂质体偶联三聚体疫苗，系统性对比两种疫苗的免疫效果，核心试验结果如下：

• 所有 6 只接受脂质体 - 三聚体免疫的猴在第 4 次免疫后均产生了针对异源 HIV 毒株的二级交叉中和活性

• 第 6 次免疫后，血清 IgG 平均中和了 67 种不同进化枝临床分离株中的 58%

• 组内免疫效果最优的Q8、Q12两只恒河猴，病毒中和覆盖率分别达到70%、64%，可有效覆盖A、AE、AG、BC、C、D、G等全球主流HIV进化枝，具备极强的跨毒株防控潜力

2. 单克隆抗体展现强效广谱中和能力

研究人员从4只高效免疫的恒河猴体内分离筛选出58株Env特异性结合单克隆抗体（mAb），经功能验证，其中11株具备广谱病毒中和活性。尤以恒河猴Q12来源的Q12BBM-023抗体综合性能最为优异，核心优势十分突出：

• 能中和 22 种不同进化枝的 HIV 毒株

• 中位 IC₅₀低至0.16 μg/ml，与人类自然感染产生的 bNAb CH01 相当

• 突破传统技术局限，可中和携带Asn130聚糖的耐药毒株，打破了该位点的空间位阻技术瓶颈，大幅拓宽了病毒防控范围

3. 冷冻电镜证实与人类 bNAb 高度相似的结合模式

研究团队利用高分辨率冷冻电镜开展结构解析，从原子层面证实，该疫苗诱导产生的单克隆抗体，与人类天然强效bNAb PG9的Env顶端结合模式高度一致，从结构层面印证了疫苗的有效性与安全性，核心结合机制如下：

• 长的带负电荷的 HCDR3 环穿透糖盾，同时与三个原体的 Asn160 聚糖相互作用

• HCDR3 的 β- 发夹结构与 V2 C 链的碱性残基形成静电相互作用

• 抗体的结合足迹和埋藏表面积与 PG9 高度一致

四、科学意义与未来展望

本项研究攻克了困扰HIV疫苗研发40年的核心难题，首次证实人工亚单位疫苗可诱导出结构、功能双重匹配天然感染的Env顶端靶向广谱中和抗体。研究独创的“天然种系靶向免疫原+脂质体多价展示+异源序贯加强”技术体系，不仅为HIV疫苗研发开辟了全新路径，更为流感、新冠等高变异性病毒的疫苗研发，提供了可复制、可推广的通用技术范式，具备极高的科研价值与产业价值。

基于本次突破性成果，团队明确后续三大核心研究方向，持续优化疫苗性能、推动临床转化：

• 在免疫原中引入 Asn130 聚糖，进一步扩大中和广度

• 优化免疫程序，缩短达到广谱中和所需的时间

• 推进人体临床试验，验证该策略在人类中的安全性和有效性

随着该技术体系的持续优化与临床迭代，人工诱导广谱中和抗体的技术壁垒将被彻底打破，有望在未来十年内落地安全、高效的预防性HIV疫苗，为全球艾滋病防控、终结艾滋病流行提供核心技术支撑。