Mol Psychiatry | 揭示笑气成瘾的关键神经环路机制

笑气（一氧化二氮，N2O）作为临床常用的吸入性麻醉剂，近年来因娱乐性滥用导致成瘾及神经系统毒性的事件频发。临床证据表明，长期反复暴露于笑气会出现剂量耐受、戒断症状及强迫性使用倾向，表现出典型的物质使用障碍特征。然而，尽管已有研究指出腹侧被盖区（VTA）及其下游伏隔核（NAc）的多巴胺信号参与其中，但其具体的环路重塑机制仍缺乏系统阐释

近日，南京医科大学马腾飞/冯善武/周丽教授团队与东南大学孙杰教授团队，在精神病学领域国际期刊 Molecular Psychiatry 发表题为Nitrous oxide controls the DCN to VTA dopamine circuit by enhancing AMPA receptor functions during rewarding behavior的研究成果。该研究系统阐明了笑气通过增强小脑深部核团（DCN）至腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经环路的AMPA受体功能来驱动奖赏行为的分子与环路机制，为理解和防治笑气成瘾提供了全新的靶点。

研究团队首先建立了全身动态暴露的条件性位置偏爱（CPP）实验系统，精确控制氧气、二氧化碳及笑气浓度。行为学结果显示，60%浓度的笑气能够显著诱导小鼠产生奖赏行为和成瘾记忆，而30%浓度则无明显效果，提示存在明确的剂量依赖性成瘾阈值。为进一步定位笑气作用的脑区，研究人员通过逆行示踪技术描绘了投射至VTA的上游脑区图谱，并基于笑气可氧化维生素B12、导致同型半胱氨酸蓄积的代谢特征，检测了各脑区的同型半胱氨酸水平。结果发现，仅VTA本身及其上游的小脑深部核团（DCN）表现出显著的同型半胱氨酸升高，提示DCN-VTA环路可能是笑气作用的主要解剖靶点。

那么，同型半胱氨酸蓄积是否是驱动成瘾的"元凶"？研究团队使用甜菜碱（Betaine）促进同型半胱氨酸代谢以降低其水平，却发现甜菜碱虽然有效降低了DCN和VTA中的同型半胱氨酸水平，但并未减少笑气诱导的CPP得分，也未削弱VTA神经元的谷氨酸能传递增强效应。这一重要发现表明，同型半胱氨酸蓄积虽是笑气暴露的代谢标志物，但并非介导成瘾行为的分子机制。

既然同型半胱氨酸不是核心介质，笑气究竟如何激活奖赏系统？深入研究发现，尽管笑气是已知的NMDA受体拮抗剂，但其在DCN神经元中显著抑制NMDA受体介导电流的同时，反而增强了AMPA受体介导的兴奋性突触后电流（AMPAR-EPSCs）。分子机制层面，笑气降低了含GluA2亚基的AMPA受体磷酸化水平，同时增加了含GluA1亚基的AMPA受体磷酸化水平，通过改变AMPA受体亚基组成来功能性增强突触传递效率。光纤记录和电生理实验进一步证实，笑气暴露显著增加了DCN谷氨酸能神经元的钙信号活动和放电频率，并导致VTA多巴胺神经元自发及诱发放电活动显著增强，伏隔核多巴胺释放明显增加。

为从功能上验证DCN-VTA环路在笑气成瘾中的因果作用，研究团队采用光遗传学技术，在DCN-VTA环路诱导长时程抑制（LTD）。结果显示，光遗传学LTD显著降低了笑气诱导的CPP得分，有效阻断了成瘾行为，同时LTD组VTA神经元的配对脉冲比回升、AMPAR/NMDAR比值下降、mEPSCs频率及振幅均显著降低，表明突触前和突触后谷氨酸能传递均被有效削弱。此外，采用化学遗传学方法特异性抑制VTA多巴胺神经元后，笑气诱导的CPP得分同样显著降低，VTA多巴胺神经元活动恢复正常。综合来看，这项研究完整揭示了笑气成瘾的神经路径：笑气通过增强DCN-VTA环路的AMPA受体介导的谷氨酸能传递，激活VTA多巴胺神经元，最终产生奖赏行为和成瘾记忆。

总之，该研究揭示了笑气诱导CPP的明确浓度阈值（60%），并表明尽管同型半胱氨酸在DCN和VTA中显著蓄积，但其水平降低并不能阻止成瘾行为的发生。研究首次将机制定位到DCN-VTA环路的AMPA受体功能增强，且通过光遗传学和化学遗传学手段证实，削弱该环路突触传递或抑制VTA多巴胺神经元活动均可有效阻断笑气成瘾，为防治笑气成瘾提供了新的神经调控靶点和理论依据。

工作总结图：60% N2O暴露通过增强DCN-VTA环路中AMPAR介导的谷氨酸能传递，提高VTA多巴胺神经元兴奋性，诱导CPP奖赏行为。光遗传诱导该环路LTD或化学遗传抑制VTA多巴胺神经元可有效阻断N2O的奖赏效应。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41380-026-03647-8

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