可克服复杂耐药机制! 天津医科大学肿瘤医院等单位合作发文：有前景的黑色素瘤治疗策略

近日，天津医科大学肿瘤医院/中国医学科学院血液病医院、解放军总医院、天津医科大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Genome-Wide CRISPR Screen Identifies a microRNA Orchestrating Pleiotropic Resistance to Targeted Therapy and T Cell Immunity in Melanoma”，本研究中，研究人员假设，（miRNA）的缺失可能增强黑色素瘤对靶向药物和CD8+ T细胞介导的细胞毒性的耐药性。通过整合全基因组miRNA CRISPR敲除筛选、细胞模型、纵向临床样本以及体内实验，研究人员鉴定出miR-18a是黑色素瘤多效性耐药的关键上游调控因子。研究显示，miR-18a缺失通过两种不同的机制驱动耐药：在MAPK抑制期间解除AJUBA调控的Hippo信号通路的抑制，并增强THBS1–CD47相互作用，从而破坏肿瘤细胞与CD8+ T细胞之间的免疫突触。此外，hnRNP A1在调节miR-18a表达中发挥关键作用，进而介导交叉耐药。这些发现表明，靶向非编码RNA的脆弱性可能是一种有前景的治疗策略，有助于克服复杂的耐药机制并改善黑色素瘤的临床疗效。

黑色素瘤靶向与免疫治疗交叉耐药：上游分子机制的关键知识空白

01

目前，黑色素瘤治疗面临严峻的临床挑战，主要原因是患者对BRAF/MEK靶向疗法以及CTLA-4/PD-1/PD-L1免疫疗法产生耐药性。尽管序贯治疗和联合治疗可能延缓或克服耐药，但初始治疗后复发的患者往往对后续治疗反应减弱，常导致不可逆的疾病进展和死亡。此外，肿瘤内的异质性和克隆演化不仅可能导致对现有疗法的耐药，也可能使未来干预措施失效，从而增加了治疗决策的复杂性。关于这种交叉耐药背后的分子机制，尤其是位于已知通路上游的机制，仍存在关键的知识空白。

hnRNP A1 是 miR-18a 介导的多效性耐药的上游调节因子

02

对接受靶向治疗的61例黑色素瘤患者的转录组数据进一步分析显示，在无进展生存期（PFS）较高的患者群体中，HNRNPA1的表达水平与pre-miR-18a-5p评分呈正相关。同样，在接受免疫治疗的59例黑色素瘤患者中，总生存期（OS）较高的患者群体中，HNRNPA1的表达水平也与pre-miR-18a-5p评分呈正相关。为进一步验证靶向治疗或免疫治疗黑色素瘤患者中hnRNP A1与miR-18a表达水平之间的关系，研究人员回顾性收集了2019年至2023年间天津医科大学肿瘤医院治疗的黑色素瘤患者的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）手术组织标本及临床结局数据。研究人员分析了接受BRAFi/MEKi或免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的53例患者的样本，分别通过组织芯片免疫组化（IHC）和显色原位杂交（CISH）检测hnRNP A1蛋白水平和miR-18a的表达。根据IHC测定的hnRNP A1表达水平，将患者样本分为不同亚组。研究人员观察到，在接受靶向治疗和免疫治疗的患者中，较高的hnRNP A1表达与miR-18a水平升高相关（P = 6.1 × 10⁻¹³）。这些发现共同表明，hnRNP A1在调控黑色素瘤中的miR-18a及其相关的耐药通路中发挥着不可或缺的作用，凸显了其作为BRAF突变型黑色素瘤治疗反应的重要生物标志物以及克服治疗耐药性的潜在治疗靶点的价值。

hnRNP A1在黑色素瘤模型和临床队列中对miR-18a的调控

结论

03

总之，本研究揭示了miR-18a在黑色素瘤中协调跨越多个时间阶段和耐药背景的多性向耐药机制的关键作用。展望未来，开发靶向递送系统以调节肿瘤中miR-18a的表达，将是治疗干预的一个极具前景的方向。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202515158

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