浙江
神经元M通道如同一道精密的“电压门控刹车”，调控着神经元的兴奋性，其功能异常与癫痫、自闭症等神经系统疾病密切相关。然而，这一关键通道的亚基组成比例究竟固定还是可变、为何能在静息电位附近便抢先激活，长期以来争议不断。西湖大学特聘研究员申怀宗和华东师范大学教授阳怀宇研究团队，利用冷冻电镜技术首次系统解析了人类M通道的多种功能状态结构，不仅发现了其亚基组装的惊人灵活性，还基于结构设计出一款效力提升10倍且副作用风险更低的新型激动剂CLM142。相关成果近日发表于《Vita》期刊。
过去大家普遍认为M-通道必须严格按照两个KCNQ2和两个KCNQ3的比例来组装，就是2:2。但这篇文章通过超高分辨率的冷冻电镜技术，直接“看到了”通道的原子结构。结果很惊人，他们发现M-通道其实非常“灵活”，除了2:2，还能组装成3个KCNQ2加1个KCNQ3，或者反过来1个KCNQ2加3个KCNQ3。而且，这些不同组装的通道在功能上，也就是它们的电流特性，几乎一模一样。这说明，这个通道的组装可能主要取决于细胞内两种亚基的多少，但不管怎么组，都能正常工作，这可能是一种为了适应不同神经元或发育阶段需求的灵活调控机制。
第二个突破，是解释了M-通道一个最核心的特性——“亚阈值激活”。简单说，就是这个通道特别“敏感”，在神经元快要放电但还没放电的时候就能打开，起到一个提前刹车的作用。过去大家不知道它为什么这么“敏感”。这篇文章通过结构比较，找到了答案：问题出在“电压感受器”上。他们发现，KCNQ3亚基的电压感受域天生就处在一个比KCNQ2更“容易被激活”的构象状态。为了验证这一点，他们做了非常巧妙的“模块置换”实验，把KCNQ2和KCNQ3的电压感受域互换。结果发现，只要换上KCNQ3的电压感受域，整个通道就变得特别容易激活。这就直接证明了，是KCNQ3这个亚基赋予了整个M-通道敏锐的感知能力。
第三个亮点，是新药开发。之前有个叫瑞替加滨的药物，就是作用于这个通道，但因为选择性太差，导致很多副作用，比如尿潴留和视网膜色素沉着，最后退市了。既然现在有了清晰的通道结构，研究者就进行了虚拟筛选，找到了一个叫做CLM142的新分子。实验数据显示，这个CLM142比瑞替加滨的激活能力强10倍，而且对目标M-通道的选择性极高，对其他同家族的KCNQ1、4、5几乎没有影响，完美地解决了老药的致命缺陷。为了搞清楚它为什么这么高效，他们又解析了CLM142结合下的通道结构。原来，这个新分子利用其独特的化学结构，在结合口袋里抓得更牢、更稳，还伸进了一个之前药物没用上的新角落。
最后一个重要的贡献，是他们解析了通道真正“打开”时的结构，这非常难得。要打开通道，除了激动剂，还需要一个叫PIP2的磷脂分子帮忙。他们看到了PIP2结合的位置，就像一个“耦合器”，一头连着感受电压的S4螺旋，一头连着控制孔道开闭的S6螺旋。当电压变化时，S4的运动就能通过PIP2这个“把手”精准地拉动S6，从而把门打开。这个结构画面，让我们第一次如此直观地理解了电压门控钾通道工作的完整过程。
西湖大学特聘研究员申怀宗和华东师范大学教授阳怀宇为第一篇论文的共同通讯作者。西湖大学博士生王艺霏、杨慧、曲彦南和华东师范大学博士后李俊男为该论文的共同第一作者。该研究得到西湖大学冷冻电镜和高性能计算平台的大力支持，并获得国家自然科学基金的资助。
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