Nat Commun｜李向涛团队提出 BRIDGE 新方法，连接 RNA 序列-结构基序与遗传变异效应，以解析动态 RNA-蛋白互作调控机制

RNA 结合蛋白（RBPs）广泛参与 RNA 剪接、稳定性、定位、翻译和降解等转录后调控过程，是影响基因表达调控、细胞命运决定和疾病发生发展的重要分子枢纽。然而，RBP-RNA 相互作用具有显著的动态性和上下文依赖性：同一 RBP 在不同细胞类型中可能识别不同 RNA 区域，其结合偏好不仅取决于线性序列基序，还受到 RNA 二级结构、局部生化性质和细胞环境的共同影响；同时，大量疾病相关非编码变异可能通过扰动 RBP 结合位点或 RNA 结构影响转录后调控。因此，如何统一解析 RNA 序列-结构基序、细胞类型特异性结合变化以及遗传变异的调控效应，仍是 RBP 调控研究中的重要挑战。

近日，吉林大学李向涛团队在Nature Communications上发表研究论文Bridging sequence-structure motifs and genetic variants for genome-wide dynamic RNA-protein interaction profiling，提出了面向RNA-蛋白互作解析的新方法 BRIDGE。该方法为全基因组范围内解析动态RBP-RNA 相互作用及其疾病相关调控机制提供了新的计算工具。

与传统方法停留在“预测某个细胞条件下哪里会结合”不同，BRIDGE 关注的是从遗传风险位点走向机制解释的关键一步：在转录后调控的最早层面，RBPs 如何在不同细胞环境中读取 RNA 的序列-结构语法，而非编码变异又如何扰动这种语法并形成潜在的致病“分子故障点”。基于此，BRIDGE 提出一个端到端统一框架：在正常与变异扰动两种条件下，直接进行全转录组尺度的动态 RNA-蛋白互作刻画与机制追溯。

在方法上，BRIDGE首先通过跨模态编码器把核苷酸序列、icSHAPE 结构反应性、基序先验与多类生化描述符融合进同一潜在空间，并采用 Kolmogorov–Arnold 启发的多尺度架构，将融合表示分解为紧凑的低秩成分并用扩张自适应卷积迭代细化，使局部基序线索与全转录本上下文形成层级耦合。于是，模型不仅能给出结合预测，还能把“哪些序列-结构决定因素被变异扰动”直接连接到潜在功能后果，实现识别语法-定位扰动-解释机制的一体化输出。

为了系统评估 BRIDGE 的性能，研究团队整合了来自 ENCODE 和 POSTAR 的 261 个 RBP 数据集，并在多个细胞系中与 HDRNet，PrismNet等多种主流方法进行了比较。结果表明，BRIDGE 在大多数 RBP 结合预测任务中取得了更优表现。更重要的是，考虑到 RBP 结合高度细胞类型特异、不同细胞系间共享结合位点比例很低，BRIDGE 进一步展示了无需重新训练的跨细胞类型动态迁移能力：可将源细胞系学到的序列-结构识别规律迁移到新环境，在 139 个动态任务中BRIDGE 的表现总体占优，提示其捕捉到一种“保守但可适应”的 RNA 序列-结构识别语法，从而为解释不同细胞环境下的结合变化提供机制线索。

BRIDGE 的价值不仅在于提升预测准确率，更在于提供可解释的机制：研究团队基于注意力归因在全转录组范围识别出 3,571 个序列-结构基序，并发现约 40% 的 RBPs 偏好富集于 AG/GU 富集的剪接邻近基序附近，这一现象不仅出现在经典剪接因子中，也包括 TIA1、DDX6 等常被认为与 mRNA 稳定性或 3′端加工相关的调控因子，提示大量“非典型”RBPs 可能同样参与剪接邻域的调控协同，从而拓展了对转录后调控网络耦合机制的理解。

更进一步，研究团队将 BRIDGE 用于非编码变异的功能解释，发现位于进化保守区域的变异更可能显著扰动 RBP 结合，且剪接相关区域的变异影响尤为突出。在此基础上，研究者对 1050 万个 GWAS 变异开展无偏的体外计算扰动分析，并将结果用于 ALS 风险位点解析。结果显示，BRIDGE 捕捉到的 RBP 介导调控扰动与传统 eQTL 注释相关性较低，提示其能够提供常规表达数量性状分析难以覆盖的补充信息。

图1 BRIDGE技术路线图

这项工作表明，RBP-RNA 相互作用分析不应只是简单预测某个蛋白是否结合某段 RNA，更关键的是理解这种结合由哪些序列-结构规则决定、如何随细胞环境变化，以及遗传变异如何扰动这些调控规则。BRIDGE 通过连接 RNA 序列-结构基序与遗传变异效应，不仅提升了 RBP 结合预测和跨细胞类型泛化能力，也增强了对动态 RNA 调控机制和疾病相关非编码变异的解释能力。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73086-0

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