脑机启侦 | iRBD的昼夜节律改变（05.23）

研究问题

帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）等α-突触核蛋白病患者通常伴有睡眠-觉醒模式和昼夜节律的显著改变。孤立性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）虽被公认为此类疾病的重要前驱期标志，但客观的昼夜节律受损是否在此阶段就已出现，目前仍存争议。更重要的是，目前学术界对于iRBD患者早期昼夜节律异常与非运动临床症状严重程度、类淋巴系统功能受损，以及纹状体多巴胺能神经元退化等一系列疾病转化高危因素之间的潜在病理联系，仍缺乏深入探讨。

基于此，本研究旨在：

◼ 精准刻画节律特征：使用连续7天的便携式动态监测设备，详细刻画iRBD患者群体的昼夜节律及睡眠-觉醒障碍特征。

◼ 多维度机制探究：探究iRBD患者的昼夜节律改变与上述一系列疾病转化风险标志物之间的相关性。

研究方法

研究设计与对象

① 研究类型：横断面研究。

② 样本构成：共纳入65名参与者（iRBD=42, HC=23），两组年龄、性别、教育程度与体重指数相匹配。

数据采集

① 昼夜节律监测：受试者在非优势手腕上连续7天佩戴体动仪设备。系统基于多源传感器记录并推导出了五类核心动态节律变量的时间序列：运动加速度、运动时间占比、光照暴露、腕部皮肤温度及睡眠概率。

② 临床与神经心理评估：

◼ 运动症状：帕金森病经典量表（MDS-UPDRS-III）。

◼ 非运动症状：整体非运动症状负担（NMS）、抑郁水平（BDI-II）、冷漠程度（AS）、综合神经精神症状（NPI）、嗅觉识别测试（UPSIT-40）。

◼ 认知与神经心理功能：除简易精神状态检查量表（MMSE）外，基于MCI诊断标准开展了全面的神经心理学测试组合，涵盖：

· 处理速度与执行功能：符号数字模态测试（SDMT）、画钟测验；

· 记忆力、注意力与语言等：雷伊听觉词汇学习测试（RAVLT）、数字广度正向测试、波士顿命名测试（BNT）、相似性测验及线段方向判断测试；

· 心理运动速度与灵活性：槽纹钉板测验（GPT）。

③ 核磁共振成像：获取T1加权、FLAIR和弥散加权成像（DWI）数据，用于分析类淋巴系统相关的解剖和弥散特征。

④ 多巴胺显像：通过单光子发射计算机断层扫描，评估突触前多巴胺转运蛋白的结合率（仅在iRBD患者组中进行）。

核心指标

① 客观睡眠指标：卧床时间（TIB）、睡眠潜伏期（SL）、睡眠效率（SE）、睡眠周期长度、总睡眠时间（TST）、睡眠期运动时间占比、入睡后觉醒时间（WASO）、日间小睡时间、睡眠期腕部皮肤温度。

② 节律与活动指标：各指标依据信号的昼夜特性区分计算。

◼ 对运动加速度、运动时间占比、光照暴露、腕部皮肤温度及睡眠概率五类数据独立计算：

· 总体平均值：反映整个监测周期内某一特定变量的全天整体平均水平。

· 日间稳定性（IS）：反映跨越多日的昼夜节律一致性程度。

· 日内变异性（IV）：反映单日内休息-活动节律的碎片化程度。

· 相对振幅 (RA)：量化日间活跃期与夜间休息期之间的对比度。

· 昼夜节律功能指数 (CFI)：综合反映节律振幅的大小、稳定性以及不易碎片化的程度。

◼ 基于运动加速度、运动时间占比、光照暴露计算：

· M10V：日间连续10小时的最高均值，用于评估日间激活程度。

· L5V：夜间连续5小时的最低均值，用于评估睡眠期安静状态。

◼ 基于腕部皮肤温度、睡眠概率运计算：

· L10V：日间连续10小时的最低均值，用于评估日间激活程度。

· M5V：夜间连续5小时的最高均值，用于评估睡眠期休息状态。

◼ 节律相位时间点（L5T / M5T）：指上述连续5小时时间窗的中点时间，用于评估节律是否发生相位提前或延迟。

◼ 基于运动加速度、运动时间占比计算：

· A/T指数：分子为日间运动加速度，分母为夜间运动时间占比。用于直接量化日夜活动的对比度及睡眠连续性。

③ 影像学指标：血管周围间隙沿线弥散张量成像指数（DTI-ALPS）、血管周围间隙（PVS）总体积、脉络丛体积。

④ 多巴胺指标：多巴胺受损最严重侧壳核的纹状体结合率（SBR）。

主要结果

iRBD 节律特征

① 客观睡眠指标：相较HC组，iRBD组的日间小睡时间显著更长（pFDR < 0.05），其余客观睡眠指标均未表现出显著的组间差异（pFDR > 0.05）。

② 昼夜节律指标：相较HC组，iRBD组的A/T指数、睡眠概率的RA和CFI、及运动时间占比的总体平均值、M10V、RA和CFI均显著降低（均pFDR < 0.05）；此外，运动时间占比的L5V、睡眠概率的L10V显著升高（均pFDR < 0.05）。其余昼夜节律指标未表现出显著的组间差异（pFDR > 0.05）。

③ 24小时动态模式差异：将全天24小时划分为144个10分钟的微小时间窗进行线性混合效应模型分析发现，两组在睡眠概率、运动加速度和运动时间占比的24小时动态轨迹上均存在显著差异（p < 0.01）。事后比较揭示：在清晨时段，iRBD组相较HC组的睡眠概率显著升高，同时运动加速度和运动时间占比显著减少；此外，在下午和傍晚时段，iRBD组的运动加速度和运动时间占比也显著减少。

图1 24小时内五类核心动态节律变量的组间差异

红点代表iRBD组，蓝点代表HC组，黄点表示存在显著组间差异

昼夜节律指标与疾病转化风险标志物的内在关联

在iRBD群体内部，相关性分析揭示了节律模式与一系列疾病转化风险标志物的密切联系：

◼ 与非运动临床症状：运动时间占比的总体平均值、M10V及CFI与抑郁水平（BDI-II）、冷漠程度（AS）、综合神经精神症状（NPI）、整体非运动症状负担（NMS）的评估得分，以及心理运动速度与灵活性（GPT测验耗时）均呈显著负相关（均 pFDR < 0.05）。

◼ 与类淋巴系统功能：相较HC组，iRBD组的DTI-ALPS指数显著降低（p = 0.042）、PVS总体积显著增大（p = 0.006），提示类淋巴清除功能受损。相关性分析显示，在RBD群体中，DTI-ALPS指数与A/T指数及运动时间占比的总体平均值呈显著正相关（均p < 0.05）， 提示类淋巴系统水分子扩散功能下降与睡眠碎片化及日间活动量降低密切相关。

图2 DTI-ALPS指数与A/T指数的组间差异及相关性分析

上排双侧：DTI-ALPS指数与A/T指数的组间差异。

下排双侧：DTI-ALPS指数与运动时间占比的总体平均值及A/T指数之间的相关性结果。

红色代表RBD组，蓝色代表HC组。

◼ 与多巴胺摄取水平：多巴胺受损最严重侧壳核的SBR与运动时间占比的L5V呈显著负相关（p = 0.002），与运动时间占比的RA和CFI、睡眠概率的CFI和IS，及A/T指数呈显著正相关（均 p < 0.05）。这表明，多巴胺能神经元的退化程度与昼夜节律紊乱及昼夜活动对比度下降高度相关。

图3 多巴胺受损最严重侧壳核的SBR与各项昼夜节律参数之间的相关性

结论与启示

本研究基于连续一周的便携式体动仪数据，揭示了iRBD患者客观节律模式与一系列疾病转化风险标志物间的内在关联。结果表明，在突触核蛋白病前驱阶段，iRBD患者已出现显著的节律紊乱（主要表现为日间活动减少、夜间睡眠不安、昼夜对比度降低及节律碎片化）。

更重要的是，iRBD患者较好的节律质量（即更稳健的昼夜节律与更深度的夜间睡眠），不仅与更轻的非运动及神经精神症状相关，更与更优的类淋巴系统代谢清除功能，以及更完好的壳核多巴胺能摄取水平相关。

这些发现不仅证实了体动仪衍生的客观节律特征具有作为早期神经退行性病变数字生物标志物的巨大潜力；同时也提示，靶向昼夜节律的管理与干预有望成为未来延缓疾病表型转化的重要治疗靶点。

来源 | Sleep、神踪科技

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