上海
药物性肝损伤（ Drug-induced liver injury,DILI）是急性肝功能不全甚至是肝脏衰竭的重要诱因之一。其临床治疗手段匮乏，一旦进展成急性肝衰竭，患者往往面临极高的死亡风险或需要通过肝移植延续生命。因此，探索有效的预防和早期干预策略是降低 DILI 发生率及死亡率的关键手段之一。 DILI 的发生已被证明受到肠道菌群及其活性物质的调节，近几年已有报道揭示若干菌群 代谢物 在 DILI 中 起到保护作用 。 长链 非编码 RNA （ lncRNA ）作为宿主基因表达的核心调控因子，是否 响应 菌源 性 信号 并介导肝脏的病理生理学效应 ，以及二者互作的分子机制如何，目前仍不明确。
近 日 ，浙江大学转化医学研究院 / 浙江大学医学院附属第一医院王宇浩研究员 团队联合北京大学卢言慧研究员、 福建医科大学附属第一医院潘金水教授 及浙江大学医学院附属第二医院陈佳欣副研究员，在 Nature Communications 杂志 发表了题为 Hepatic SNHG9 links gut microbiota to liver protection in drug-induced liver injury 的研究论文。 这 项研究揭示了肠道有益菌通过代谢产物2-羟基-2-甲基丁酸（HMB）上调肝脏lncRNASNHG9表达，进而激活“IMP2-MYC-MAS”信号轴并引发肝细胞保护性自噬，从而缓解对乙酰氨基酚（APAP）诱导的急性肝损伤。
研究团队 在 探索 小鼠 DILI 进展机制中发现 ， 肝脏 内 lncRNA Snhg9 表达 呈现 显著的动态变化， 且 其基础表达水平受肠道屏障环境影响 ，提示其 很可能 参与了疾病 进程。 进一步的粪菌移植实验证实，肠道菌群 组成 是调控肝脏 Snhg9 表达的关键上游 因素 。为阐明其功能，团队构建了肝脏特异性人源化 SNHG9 敲入小鼠模型，结果显示 SNHG9 具有显著的肝脏保护效应 ，其 能有效降低 APAP 诱导的血清转氨酶水平，并显著减轻肝组织炎症与坏死。更重要的是，临床药肝患者肝活检样本分析表明， SNHG9 的高表达与肝损伤缓解密切相关。 以上 发现不仅揭示了 菌群介导的 SNHG9 高表达 在 DILI 中的代偿性保护作用，也证实了该机制在人类疾病进程中同样保守存在。
深入解析分子机制表明，肝脏 SNHG9 可特异性结合 RNA 结合蛋白 IMP2 ，增强其与 MYC mRNA 的 相互作用 ，进而驱动 MYC mRNA 降解并阻断其翻译。 MYC 蛋白 水平 的 下调解除了 其 对 G 蛋白偶联受体 MAS 的转录抑制，促使 MAS 表达上调。随后， MAS 通过抑制 AKT 磷酸化并激活 FOXO1 ，启动肝细胞自噬程序，加速清除药物代谢所致的毒性产物，从而有 效缓解 肝细胞 的 炎症损伤。
进 一步溯源上游 菌群 驱动 信号 发现 ， 肠道中 植物乳杆菌 属的丰度是诱导肝脏 SNHG9 表达的关键 。该菌 属 通过分泌代谢产物 HMB 激活肝细胞表面受体 HCAR2 ，显著诱导肝脏 SNHG9 表达， 从而有效缓解 APAP 带来的药物毒性，显著降低肝损伤 。 临床样本分析同样证实， DILI 患者血清中的 HMB 浓度与肝损伤核心指标 呈显著负相关。
综上所述，该研究 首次发现并阐明了“HMB-SNHG9-MYC-MAS”这一保护性信号通路，揭示了肝脏SNHG9响应菌源性信号、启动细胞自噬以缓解DILI的新机制。同时也为临床通过补充植物乳杆菌等高表达HMB的益生菌进行DILI的早期干预与主动预防，提供了具有转化前景的新思路。
图 1 . 肠道有益菌通过 SNHG9 -MYC-MAS 轴 缓解药物性肝损伤 的分子机制
王宇浩研究员、卢言慧研究员、潘金水教授和陈佳欣副研究员是本论文的共同通讯作者，浙江大学博士生鲍武、杭冰清，以及 福建医科大学附属第一医院 曾丹艺 是本论文的 共同 第一作者。
http://doi.org/10.1038/s41467-026-73309-4
制版人： 十一
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