上海
近日，中山大学附属第三医院/中山大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“BCMA-Engineered Dendritic Cell-Derived Exosomes as Bi-Functional Therapeutics Orchestrating Cytokine Sequestration and Immune Activation for Multiple Myeloma”，本研究开发了 DB Exo，这是一种利用同种异体树突状细胞来源的外泌体构建的无细胞治疗平台。从机制上讲，DB Exo 作为分子诱饵，主要捕获可溶性 APRIL，并部分抑制 BAFF，从而有效破坏多发性骨髓瘤细胞中的 NF-κB 生存信号传导。同时，DB Exo 保留了其固有的共刺激分子，从而触发强烈的宿主免疫激活，扩增 CD8+ T 细胞，并增强细胞毒性效应分子的分泌。在原位小鼠模型中，DB Exo 使肿瘤负荷降低约 72%，并重塑骨髓微环境，增加细胞毒性 T 淋巴细胞浸润，提高血清 IFN-γ 和颗粒酶 B 水平。在皮下模型中进一步验证了其强大的抗肿瘤效果，DB Exo 使肿瘤重量减少了约 75%。本研究结果表明，DB Exo 是一种强大的双功能外泌体平台，将靶向细胞因子阻断与原位免疫激活相结合，为多发性骨髓瘤的治疗提供了一种有前景的无细胞策略。
多发性骨髓瘤：治疗进步下的不治愈困境与骨髓微环境的关键角色
01
多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓内恶性浆细胞的克隆性增殖。在过去二十年中，随着蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节药物（IMiDs）和抗 CD38 单克隆抗体在临床上的应用，MM 的治疗发生了显著变化。这些干预措施延长了患者的中位总生存期。然而，对于绝大多数患者而言，MM 仍无法治愈，5 年相对生存率约为 62%。临床上的一个重大挑战是多药耐药性的出现以及不可避免的复发循环，最终导致治疗抵抗状态。骨髓瘤研究中的新数据表明，这种持续存在不仅仅是肿瘤内在遗传不稳定性的结果，还受到专门的骨髓微环境（BMM）的关键支持。
DB Exo 促进系统性免疫启动和细胞毒性 T 细胞扩增
02
为了阐明所观察到的脾肿大和治疗效果背后的免疫学机制，研究人员对次级淋巴器官进行了全面的免疫学分析。研究人员首先通过量化共刺激分子的表达来评估 DC 成熟状态。接下来，研究人员研究了这种增强的 DC 抗原呈递能力是否转化为细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）的扩增，这是清除骨髓瘤的最终效应细胞。最后，为了评估这些扩增效应器的功能活性，研究人员量化了关键细胞毒性细胞因子的全身水平。总的来说，这些数据表明 DB 外泌体通过协调一种以树突状细胞成熟度强和随后产生功能性细胞毒性 T 细胞为特征的全身性免疫反应来抑制骨髓瘤的进展。
DB Exo 促进树突状细胞成熟，并在次级淋巴器官中激活全身 CD8+ T 细胞
结论
03
本研究通过工程化树突状细胞来源的外泌体表面展示BCMA，建立了一个模块化的无细胞平台。在体内实验中，该平台在原位和髓外模型中均有效抑制了肿瘤进展，且未观察到全身毒性。这些数据表明，诱饵受体功能化的外泌体代表了一种强有力的策略，用于重塑免疫抑制微环境并消除多发性骨髓瘤中的恶性生态位。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75686
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