复方-1区TOP | 参附汤通过调节P53-MDM2复合物和STAT1-BATF2轴减轻放射性心脏病

【写在前面】：本期推荐的是由北华大学药学院合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示参附汤通过调节P53-MDM2复合物和STAT1-BATF2轴减轻放射性心脏病。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

背景：放射性心脏病（RIHD）是胸部放疗的常见并发症。目前，尚无广泛可用的药物用于RIHD治疗。参附汤（SFD）历史悠久，已被广泛熟知并使用。近期研究表明，SFD能够增强心脏功能。然而，SFD中的关键生物活性化合物及其在RIHD中的潜在机制仍不清楚。

目的：本研究旨在探讨SFD缓解RIHD的潜在机制。

方法：使用钴-60射线在C57BL/6小鼠中建立放射性心脏损伤模型。实验动物每日给予SFD，持续30天。对心脏组织进行RNA测序以研究SFD抗心脏损伤作用的机制，并通过分子对接、药物亲和反应靶点稳定性（DARTS）、细胞热位移分析（CETSA）和表面等离子体共振（SPR）验证了SFD的有效单体成分山奈酚（KAE）的潜在结合蛋白。

结果：SFD显著改善了RIHD小鼠的心功能和生化参数，增加了白细胞（WBC）和骨髓有核细胞计数（BMNC），同时减少了微核形成和乳酸脱氢酶（LDH）水平。它还减轻了心脏肥大和纤维化。RNA测序揭示这种心脏保护作用与P53/MDM2-STAT1-BATF2信号通路相关。网络药理学确定KAE为关键活性化合物，分子对接证实其能与P53稳定结合。体外实验中，KAE抑制了新生大鼠心室肌细胞（NRVMs）中辐射诱导的肥大（ANP/BNP）、炎症（IL-6/TNF-α）和凋亡（TUNEL/Caspase-3）。流式细胞术显示KAE诱导受辐射NRVMs发生G2/M期阻滞。此外，心肌细胞中P53的缺失消除了KAE的抗炎作用。同时SPR技术证实了KAE与STAT1的结合。

结论：本研究表明，SFD通过影响P53/MDM2-STAT1-BATF2信号轴减轻放射性心脏损伤。从机制上讲，SFD及其活性成分山奈酚被发现至少部分通过干扰P53-MDM2相互作用和STAT1驱动的转录活性，来调节P53介导的凋亡和细胞周期反应。这些发现提示，靶向这一信号轴可能代表一种有前景的RIHD治疗策略。

【前言】

放射治疗（RT）在治疗多种恶性肿瘤方面显示出明确的生存获益。然而，癌症幸存者可能会出现与辐射相关的广泛心脏毒性并发症。放射性心脏病（RIHD）是胸部放疗（如乳腺癌和淋巴瘤）后公认的晚期后遗症，可累及任何心脏结构。RIHD可表现为急性或慢性疾病，包括冠状动脉粥样硬化、瓣膜病、缩窄性心包炎、限制性心肌病、心律失常、颈动脉疾病及其他血管疾病。迄今为止，在缓解RIHD的细胞和分子机制方面已取得重大进展。RT诱导大分子（如DNA、蛋白质和脂质）的氧化损伤，导致各种心脏细胞类型中出现DNA损伤、端粒侵蚀、线粒体功能障碍、表观遗传调控、翻译后蛋白质修饰和代谢改变。尽管对RIHD治疗方法进行了广泛研究，但至今尚未确定特别有效的药理学干预措施。这一未满足的临床需求凸显了开发用于预防和管理RIHD的新型治疗策略的必要性。

辐射诱导的心脏纤维化的启动主要由辐射后早期促炎微环境驱动。这种炎症级联反应在辐射后约6小时内通过血管损伤和内皮功能障碍启动，随后中性粒细胞粘附至内皮并浸润心脏组织。细胞因子（TNF-α，IL-1）和生长因子（TGF-β）的激增将大量中性粒细胞和淋巴细胞募集到受辐射的心脏。值得注意的是，单核细胞分化为M2极化的巨噬细胞，分泌TGF-β，进而激活常驻成纤维细胞和骨髓来源的祖细胞，分化为肌成纤维细胞——这是RIHD相关纤维形成的一个标志性过程。过度的细胞外基质沉积损害心肌细胞的机械电耦合，导致与心律失常和死亡率相关的收缩功能障碍。此外，慢性炎症和纤维化导致的缺氧和营养缺乏加剧了不良的心脏重塑，降低了心室顺应性和射血分数，最终发展为心力衰竭。另一个机制涉及心脏组织中持续的辐射诱导的DNA损伤，这会上调促凋亡的BAX同时下调心肌细胞中抗凋亡的Bcl-2，促进凋亡及随后RIHD中的纤维化进展。这些发现表明，同时靶向炎症、纤维化和凋亡可能代表一种有前景的RIHD管理策略。

参附汤（SFD）是一种传统中药复方，最早记载于1465年，主要由人参和附子组成。体外和体内研究表明，人参通过多种机制发挥潜在的心血管益处，包括抗氧化作用、改善心血管功能、调节血管运动活性、调节自主神经递质释放以及调节细胞内离子通道。附子的研究显示其能增强左心室收缩和舒张功能，这归因于其生物活性成分。广泛研究表明，SFD在治疗心血管疾病方面显示出显著的疗效。研究表明，使用一些药物（包括他汀类药物、ACE抑制剂和抗氧化剂）可以预防RIHD。然而，这些药物可能不是治疗RIHD最精确的方法。尽管迄今为止尚无天然化合物药物被特别批准用于治疗RIHD，但SFD已在心血管系统中显示出显著的治疗效果。鉴于其强大的生物活性，SFD在理论上可能对RIHD治疗具有潜在的临床价值。鉴于这些有前景的特性，本研究进一步探讨了SFD在心脏损伤中的生物学功能及潜在机制。

本研究利用RNA测序、分子对接、DARTS和CETSA技术，揭示参附汤（SFD）及其活性成分山奈酚（KAE）通过调节P53/MDM2-STAT1-BATF2信号轴并抑制炎症和凋亡，从而减轻放射性心脏损伤。机制上，KAE与P53和STAT1结合，破坏P53-MDM2相互作用，并诱导G2/M期阻滞。因此，这些发现为放射性心脏病的治疗提供了新的药理学靶点。

【结果部分

1.SFD中化学成分的分析与筛选。

2.SFD可改善 RIHD 和心脏功能障碍。

3.SFD显着减轻辐射引起的小鼠心脏肥大和纤维化。

4.GSFD的心脏保护作用与抑制P53和STAT1有关。

5.SFD减轻辐射引起的心脏炎症和细胞凋亡。

6.SFD活性成分目标与疾病目标的交叉分析。

7.KAE减轻辐射引起的心肌细胞肥大和纤维化。

8.KAE通过调节P53信号通路保护心肌细胞凋亡。

9.KAE通过干扰P53和MDM2之间的相互作用来防止γ辐射引起的细胞周期停滞。

10.STAT1作为转录因子促进促炎基因BATF2的表达。

【结论与讨论】

综上，研究结果表明，SFD及其活性成分KAE通过多靶点调节P53/MDM2-STAT1-BATF2信号轴有效减轻RIHD。这种调节机制协调关键病理过程，包括纤维化、炎症、凋亡、DNA损伤反应和细胞周期调节。这些结果将SFD和KAE定位为RIHD联合治疗的有前景的候选药物，可能通过开发靶向P53/MDM2相互作用的小分子抑制剂来实现。对这些化合物的进一步研究可能为放射性相关心脏毒性的临床管理产生新的治疗策略。

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