Nat Commun丨母体高雄激素通过MeCP2重塑脑发育导致自闭症“男性偏向”

自闭症谱系障碍（ASD）等神经发育疾病长期存在显著的性别差异，其中男性患病率明显高于女性。然而，导致这种 “ 男性偏向 ” 的生物学机制至今尚未完全阐明。近年来，多项流行病学研究提示，孕期雄激素水平升高与后代 ASD 风险增加密切相关，但母体高雄激素究竟如何影响胎儿脑发育，其分子机制仍不清楚。

近日，复旦大学 附属妇产科医院郑煜芳研究员 团队与 上海交通大学医学院附属新华医院张力教授、王雨萌助理研究员 和浙江大学医学院附属第二医院金敏教授团队合作 在 Nature Communications 在线发表题为 MeCP2 Governs Maternal Hyperandrogenism-Induced Cortical Defects and Behavioral Alterations via Noncanonical AR-Dependent Regulation of Mef2c 的研究论文。该研究构建了母体 孕期 高雄激素动物模型，系统解析了异常雄激素暴露影响胎儿大脑皮层发育及行为异常的关键机制，并揭示了一条由MeCP2介导的非经典雄激素信号通路，为理解ASD性别偏倚提供了新的理论依据。

研究团队首先利用芳香化酶抑制剂 letrozole 建立孕期高雄激素小鼠模型。结果发现，母体及胎儿脑内雄激素水平显著升高，尤其是雄性胎鼠出现明显的皮层神经发生异常。 成年雄性后代还表现出社交障碍、重复刻板行为增加以及焦虑样行为增强等 ASD 相关行为学表型。 对胎鼠大脑样本的 R NA 测序分析显示，差异表达基因主要富集于前脑发育、神经元分化及皮层形成等相关通路。免疫染色结果 显示 皮层层化标志物出现异常表达和分布紊乱，提示胎儿皮层发育过程受到显著影响。

进一步研究发现，雄激素受体 AR 在该过程中发挥关键作用。在高雄激素状态下， AR 活性及核转位显著增强；而使用 AR 拮抗剂氟他胺（ flutamide ）进行 干预后，可明显逆转异常增强的皮层神经发生，并改善相关行为学异常。为了寻找 AR 下游关键分子，研究团队进一步整合 RNA-seq 数据及公开的人源神经干细胞雄激素处理数据，最终锁定转录因子 MEF2C 。 MEF2C 在高雄激素条件下显著上调，并在皮层神经发生过程中呈现动态变化。敲低 Mef2c 后，高雄激素诱导的异常神经发生得到明显逆转，提示 MEF2C 是母体高雄激素影响胎儿脑发育的重要下游效应因子。

值得注意的是，该研究进一步揭示了一种不同于经典 AR 调控模式的新机制。传统观点认为， AR 主要通过结合经典雄激素反应元件（ ARE ）发挥转录调控作用。然而，本研究发现，在 Mef2c 转录 调控过程中， AR 并不依赖经典 ARE ，而是与 MeCP2 形成转录复合体，结合于 MeCP2 结合位点，从而激活 Mef2c 转录。删除 MeCP2 结合位点后， AR 介导的 Mef2c 激活作用显著减弱，而删除经典 ARE 位点则 基本不受 影响。该结果提示， MeCP2 在 AR 非经典转录调控过程中发挥着关键桥梁作用。

研究团队还进一步在 MeCP2 duplication 自闭症模型中验证了该机制的重要性。研究发现，即使不存在母体高雄激素暴露，仅 MeCP2 过表达同样能够上调 MEF2C 并增强皮层神经发生。而无论是阻断 AR 信号，还是敲低 Mef2c ，均能够显著改善相关发育异常及行为学表型。

综上，该研究首次揭示了母体高雄激素通过AR–MeCP2–MEF2C非经典信号轴调控胎儿皮层发育的新机制，提出MeCP2不仅是神经发育疾病的重要遗传因子，同时也是连接雄激素信号与脑发育过程的重要调控节点。该研究不仅为理解ASD等神经发育疾病的男性偏向提供了新的分子机制，也为相关疾病的干预策略研究提供了新的思路。

上海交通大学医学院附属新华医院王雨萌 助理研究员 、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院贾岩岩 副研究员 和吴宇 博士后 是 本研究 的共同 第一作者 ；复旦大学 附属 妇产科医院郑煜芳 研究员 、浙江大学医学院附属第二医院金敏教授、上海交通大学医学院附属新华医院张力教授 、王雨萌助理研究员 为 论文 通讯作者 。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72942-3

制版人： 十一

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