Cell：李文辉团队发现乙肝病毒的细胞内受体——SCARF2，填补HBV感染的关键空白

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

由乙肝病毒（HBV）感染引起的乙肝是全球公共卫生的重要威胁。全世界目前有超过2.5 亿人感染 HBV，每年有近100 万人死于慢性乙肝导致的肝功能衰竭、肝硬化和肝癌，而我国是世界受乙肝疾病负担最重的国家，约有 8000 万人感染 HBV，每年约 30 万人死于慢性乙肝相关疾病。

HBV 必须先与肝脏细胞表面的受体分子结合，才能进入到宿主细胞内，实现对人体的感染。因此，找到 HBV 进入细胞的受体，对于深入了解乙肝的感染机制、建立更好的体外和动物研究模型，以及研发出有效的新药，都至关重要。

2012 年，北京生命科学研究所（NIBS）李文辉研究员在eLife期刊发表论文【1】，发现 HBV 和 HDV 感染人类细胞的受体——钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）。这一发被认为是 HBV研究领域 30 年来里程碑式突破，揭示了 HBV 感染的分子机制，有助于开发更有效的治药物。李文辉研究员也因这一发现获得了 2022 年未来科学大奖（Future Science Prize）。

如今，我们已知 HBV 通过其大包膜蛋白（L 蛋白）的 preS1 区特异性结合细胞表面受体 NTCP 从而感染肝细胞，然而，HBV 进入细胞后，如何让穿越细胞质进入细胞核，仍是一个未解之谜。

2026 年 5 月 20 日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院李文辉团队（李聪博士、王怡雪博士为论文共同第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Scavenger Receptor class F member 2 is an intracellular receptor for Hepatitis B virus 的研究论文【2】。

该研究首次发现SCARF2是 HBV 的细胞内受体，在 HBV 的细胞膜受体 NTCP 之后发挥作用，将 HBV 转运至核孔复合体（NPC）附近，最终促进 HBV 核衣壳从内体囊泡中释放并进入细胞核。

这项研究填补了 HBV 感染细胞过程中的关键空白，揭示了一种前所未知的，病毒从细胞膜定向到达细胞核的新机制，不仅增进了我们对 HBV 感染机制的理解，也为开发新型抗病毒药物提供了重要靶点。

该研究的核心发现：

• SCARF2 在 HBV 感染中作为 NTCP 下游的细胞内受体发挥作用；

• SCARF2 的 EGF-like 结构域与 HBV 大包膜蛋白的 preS1 区相互作用；

• 包含 SCARF2 的内体将内化的 HBV 转运至核孔复合体（NPC）；

• SCARF2 促进 HBV 核衣壳从内体释放进入细胞核。

乙肝病毒的入侵之路

乙肝病毒（HBV）感染肝细胞的过程就像一场精心策划的“入侵行动”。首先，病毒表面的 S 蛋白像“钩子”一样抓住肝细胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG），完成初步附着。接着，病毒的大包膜蛋白（L 蛋白）的 preS1 区与细胞表面的 NTCP 受体特异性结合，这是病毒进入细胞的“第一把钥匙”。

然而，HBV进入细胞后，还需要穿越复杂的细胞质环境，最终到达细胞核释放遗传物质。这个过程一直是个黑箱，其从细胞质向细胞核的转运之路，仍是未解之谜。

发现 SCARF2

在这项最新研究中，李文辉团队通过系统的功能筛选，发现了一个名为SCARF2的蛋白在 HBV 感染发挥着关键作用。SCARF2 全称为清道夫受体家族 F 亚家族成员 2，是一种单次跨膜蛋白。

该研究发现，当 SCARF2 在肝细胞中过表达时，HBV 的感染效率显著提高；相反，当 SCARF2 被敲低时，HBV 感染受到明显抑制。而这种效应只在病毒感染初期起作用，一旦感染建立，改变 SCARF2 水平就不再影响病毒感染。

SCARF2 如何工作？

SCARF2就像一个细胞内的“导航员”，专门负责引导进入细胞的 HBV 前往目的地。它的工作机制非常精巧——

1、精准结合：SCARF2 通过其N 端第 4-6 个 EGF-like 结构域（EGF 4-6），与 HBV 的 L 蛋白 preS1 区的第 69-108 位氨基酸特异性结合。这个结合位点位于 NTCP 结合位点的下游，意味着 SCARF2 是在 HBV 通过 NTCP 进入细胞后才发挥作用。此外，SCARF2 富含脯氨酸的 C 端结构域在感染过程中也发挥着不可或缺的作用。

2、关键密码：preS1 区第 90 位氨基酸是 SCARF2 结合的关键，将第 90 位的丝氨酸（S）突变为谷氨酸（E）后，病毒完全失去感染能力；而天然存在的苏氨酸（T）或赖氨酸（K）变异则不影响甚至增强感染。

3、运输专车：进入细胞的 HBV 被包裹在含有 SCARF2 的内体囊泡中，这些囊泡就像“专车”一样，将 HBV 运输到核孔复合体（NPC）的胞质侧。

4、释放指令：SCARF2 不仅负责运输，还促进 HBV 的核衣壳从内体囊泡中释放（这一过程可能与 SCARF2 的 C 端 IDR 区的液-液相分离形成有关），让 HBV 的遗传物质能够进入细胞核。

填补 HBV 感染机制空白

这项研究的突破性在于首次阐明了 HBV 进入细胞后转运机制。之前我们已知 HBV 通过 NTCP 进入细胞，但不清楚它如何进一步进入细胞核，而 SCARF2 的发现填补了这一关键空白。

该研究还揭示了 SCARF2 与 NTCP 的协同作用：HBV 感染后，SCARF2 与内化的 NTCP 在细胞质中靠近，形成功能复合体，共同完成病毒的细胞内转运。

这些发现为乙肝治疗提供了全新思路，目前的抗 HBV 药物主要针对病毒复制过程，而对 HBV 进入细胞的干预有限，SCARF2 作为 HBV 的细胞内受体，可能成为新的药物靶点。

未来，研究人员可以设计同时靶向 NTCP 和 SCARF2 的联合疗法，在 HBV 进入细胞的不同阶段进行阻断：NTCP 抑制剂阻止 HBV 入侵，SCARF2 抑制剂则阻止 HBV 入核，形成双重防护。

论文链接：

1. https://elifesciences.org/articles/00049

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00512-X