Adv Sci | 邓成/来珊珊/姚兵/陈莉/郑华平合作揭示卵巢巨噬细胞GPR183为OHSS治疗新靶点

卵巢过度刺激综合征（ OHSS）是辅助生殖技术 高发且 危害性大 的 医源性并发症， 主要表现为 卵巢囊性增大、血管通透性增加 及 腹水 生成 ， 重症病例甚至 危及 患者 生命。临床 研究发现 ， 携带促卵泡激素受体（FSHR）功能获得性突变的人群，罹患OHSS的风险会大幅攀升。 有意思的是 ，自然界梅花雀科（Estrildidae） 这类 小型雀形目鸟类 ， 天然携带与人类OHSS高风险相关的FSHR p.Thr449Ala突变，却并不表现出OHSS 相关 病理特征。这种 天然 的进化适应 特性， 为 科研人员 解 析 OHSS发病机 理 、 挖掘 潜在治疗靶点提供了 极具价值的研究方向 。

近日， 四川大学华西医院 高原医学中心邓成教授 、 南京师范大学生命科学学院来珊珊副教授 、 东部战区总医院 生殖医 学科姚兵与陈莉教授 、 华西医院郑华平助理研究员 合作，在Advanced Science发表了题为Natural Resistance to Ovarian Hyperstimulation Syndrome in Estrildid Finches Reveals Macrophage GPR183 asa Potential Therapeutic Target的研究论文。该研究以进化医学(达尔文医学)为切入点，借助跨物种单细胞测序技术，系统揭示了梅花雀科鸟类卵巢免疫微环境维持低炎症稳态以适应致病性FSHR突变的进化机制，并首次识别出巨噬细胞GPR183作为OHSS精准干预的新型药物靶点。

研究团队 对 梅花雀科 和非梅花 雀科鸟 的 卵巢 开展 单细胞RNA测序 分析后 发现 ， 巨噬细胞是卵巢 组织 中 占比最高 的免疫细胞， 也是不同物种间 转录组 差异最显著的细胞类群 。 结果显示，梅花雀科鸟类卵巢巨噬细胞内， IL6、IL1B 等促炎细胞因子 表达水平明显下调，而SMPDL3A、MPEG1、EPSTI1等参与免疫稳态调控的基因则显著高表达。正是这种低炎症反应、高免疫稳态的卵巢微环境，成为梅花雀科鸟类抵御致病性FSHR突变的核心免疫基础。

为进一步印证巨噬细胞在维系卵巢免疫稳态中的关键作用 ，研究人员利用氯 膦 酸脂质体特异性消融梅花雀科鸟类的卵巢巨噬细胞。结果显示，巨噬细胞的缺失导致原本天然抵抗 OHSS的梅花雀科鸟类出现OHSS样病理特征，包括卵巢重量显著增加、 雌二醇 水平升高及 炎症反应增强。这一结果表明，巨噬细胞在构建和维持卵巢的免疫稳态中占据核心地位。

在此基础上 ，团队 先后构建 大鼠 OHSS模型 与 Fshr449A基因敲入小鼠模型 ，深入 开展验证。 研究发现 ，在OHSS病理进程中，卵巢巨噬细胞发生剧烈的 转录组重组 ，其中IL1A、IL1B、IL6等多种炎症因子表达显著上调。通过跨物种单细胞数据整合分析，研究团队锁定了一个在巨噬细胞中高度富集、且在进化上相对保守的关键分子——GPR183。

后续 功能实验 验证 ， 利用 GPR183天然激动剂7α,25-OHC干预OHSS模型大鼠 ，可有效降低大鼠 卵巢重量、 下调 血管内皮生长因子（VEGF）水平及 雌二醇 含量 ，显著改善卵巢组织的病理学形态。 从分子机制上看 ， 激活 GPR183一方面 能 直接抑制卵巢巨噬细胞中 多种促炎因子 的表达，同时调控经典的cAMP/PKA/CREB信号通路，进而重塑巨噬细胞与卵巢内皮细胞、基质细胞之间的通讯网络，最终恢复卵巢的免疫稳态。 此外，实验还发现，若剔除卵巢巨噬细胞， GPR183激动剂对OHSS的保护疗效会完全消失，说明该靶点的治疗作用高度依赖巨噬细胞。

综上所述，本研究从进化医学视角出发，揭示了梅花雀科鸟类通过驯化卵巢巨噬细胞免疫微环境，从而形成抵抗OHSS的独特适应策略，并成功将这一进化特征转化为临床疾病干预的新思路。其中，GPR183作为卵巢巨噬细胞中的关键调控因子， 未来 有望为OHSS的精准治疗提供更具特异性的靶点选择。

南京师范大学生命科学学院硕士毕业生颜晓飞为论文第一作者，博士研究生黄永杰、硕士研究生杨家宝及马溯为共同第一作者；邓成教授、来 珊珊 副教授、姚兵教授 、 陈莉教授及郑华平助理研究员为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75523

制版人：十一

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