上海
Belzutifan（MK-6482）是一种高效、选择性的缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂[1]。Belzutifan（PT2977）能通过特异性阻断HIF-2α与HIF-1β（ARNT）的异源二聚化，抑制HIF-2转录复合物的形成及其下游靶基因（如VEGF、EPO、GLUT1等）的表达，从而调控细胞对缺氧微环境的适应性反应[1]。与泛HIF抑制剂不同，Belzutifan（MK-6482）对HIF-2α具有高度选择性，不影响HIF-1α的功能，这使其成为研究HIF-2α特异性信号通路的理想工具[2]。
在肾透明细胞癌研究中，VHL基因失活导致HIF-2α持续积累是关键的分子事件，Belzutifan（PT2977）可有效抑制VHL缺陷型细胞的增殖和存活[3]。在细胞实验层面，Belzutifan在786-O和RCC4等肾癌细胞系中可显著降低HIF-2α靶基因的表达，抑制细胞增殖并诱导细胞周期阻滞；在肝细胞癌细胞中可下调EPO表达并调控铁代谢相关基因[1]。
在动物实验层面，Belzutifan在小鼠肾细胞癌移植瘤模型中通过口服给药可显著抑制肿瘤生长，并降低肿瘤组织中HIF-2α靶基因的表达水平；在VHL突变相关的嗜铬细胞瘤模型中可减轻肿瘤负荷并改善相关病理表型[3]。此外，Belzutifan还被用于研究HIF-2α在铁代谢、脂代谢及干细胞干性维持中的调控机制，为缺氧相关动物疾病模型的研究提供重要工具[4]。
参考文献及鸣谢
[1] Chen, W.; Hill, H.; Christie, A.; et al. Targeting renal cell carcinoma with a HIF-2 antagonist. Nature 2016, 539 (7627), 112-117.
[2] Cho, H.; Du, X.; Rizzi, J. P.; et al. On-target efficacy of a HIF-2α antagonist in preclinical kidney cancer models. Nature 2016, 539 (7627), 107-111.
[3] Wallace, E. M.; Rizzi, J. P.; Han, G.; et al. A Small-Molecule Antagonist of HIF2α Is Efficacious in Preclinical Models of Renal Cell Carcinoma. Cancer Research 2016, 76 (18), 5491-5500.
[4] Scortegagna, M.; Ding, K.; Oktay, Y.; et al. Multiple organ pathology, metabolic abnormalities and impaired homeostasis of reactive oxygen species in Epas1-/- mice. Nature Genetics 2003, 35 (4), 331-340.
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