Nat Commun丨钟贞/白戈团队合作在杜氏肌营养不良治疗研究中取得新进展

杜氏 肌 营养不良症 （ Duchenne muscular dystrophy ，DMD） 是一种由抗肌萎缩蛋白（ dystrophin ）缺失引起的 X 连锁隐性遗传性肌肉疾病，主要影响男孩，发病率约为 1/3500 至 1/5000 男性新生儿。患者通常在儿童期出现进行性肌无力，并逐渐发展为呼吸及心功能衰竭。 目前，基因编辑及替代治疗等新型疗法已推动 DMD 精准治疗快速发展 。 然而，由于 dystrophin 蛋白 庞大且结构复杂，相关突变类型高度异质，现有疗法在患者覆盖范围和长期疗效方面仍面临挑战。因此，开发多策略联合干预方案具有重要临床意义。

长期以来，学界普遍认为 DMD 的核心病理主要来源于肌膜稳定性缺陷。然而，越来越多研究提示，除持续性肌纤维损伤外，肌肉再生质量下降同样是影响疾病进展的重要因素。受损肌纤维虽然能够启动再生程序，但往往停留在 “ 不成熟再生阶段 ” ，难以顺利发育为功能完整的成熟肌纤维，其背后的分子机制尚不清楚。

2026 年 5 月 7 日 ，浙江大学医学院钟贞/白戈团队在 Nature Communications 在线发表题为 ANXA11 Suppression Restores Muscular Function in the mdx Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) 的研究论文。 该研究首次揭示了ANXA11介导的再生肌纤维成熟障碍在DMD疾病进展中的重要作用，并证明靶向抑制ANXA11能够促进肌纤维成熟、改善肌肉再生与运动功能，为DMD的治疗提供了新的潜在靶点和干预策略。

研究团队整合蛋白质组学、 转录组 学及人类 DMD 患者肌肉样本分析，发现 ANXA11 在 DMD 患者及 mdx 小鼠再生肌纤维中显著升高，并主要富集于 MYH3 阳性的未成熟再生肌纤维。进一步研究发现， DMD 骨骼肌并非 “ 不能再生 ” ，而是 “ 再生后难以成熟 ” ，大量未成熟再生肌纤维持续积累并推动疾病进展。

通过构建再生肌纤维特异性 Anxa11 敲除小鼠模型以及 AAV9 介导的 Anxa11 靶向抑制，研究团队发现抑制 ANXA11 可显著改善 mdx 小鼠运动能力和骨骼肌功能，并促进未成熟肌纤维向成熟肌纤维转化。

机制研究表明， ANXA11 通过调控 mTOR-S6K-S6 信号通路精准控制肌纤维成熟。在 DMD 长期慢性再生状态下，骨骼肌存在 mTOR 上游持续激活而下游 S6 信号受抑的 “ 上下游脱轨（ uncoupling ） ” 现象，导致再生肌纤维长期停留于未成熟状态。抑制 ANXA11 可恢复 S6 信号活性并促进肌纤维成熟。因此， ANXA11 并非传统致病基因，而是促进 DMD 疾病进展的重要 “ 疾病修饰因子 ” （ disease modifier ）（图1）。

图 1 ： ANXA11 是加重杜氏肌营养不良进展的关键调控因子。

研究发现， DMD 患者持续激活的肌肉再生过程难以产生功能成熟的肌纤维。 ANXA11 在再生肌纤维中异常升高，通过抑制 mTOR-S6 信号阻碍肌纤维成熟，导致未成熟肌纤维持续积累并加速疾病进展。靶向抑制 ANXA11 可恢复肌纤维成熟并改善肌肉功能，为 DMD 治疗提供了新的干预策略。

该研究提出了区别于传统“修复肌膜”的新治疗思路，即通过提升肌肉再生质量延缓DMD进展，为杜氏肌营养不良治疗提供了新的潜在干预策略。

该研究主要由浙江大学基础医学院唐雯博士完成，唐雯博士目前在牛津大学从事博士后研究工作。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-72824-8

制版人： 十一

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