奋进“十五五” 阔步向未来｜缺血性脑卒中治疗的重大突破

（来源：黑龙江日报）

转自：黑龙江日报

□本报记者 李飞 王志强

这是全球首创的新结构、新机制、新靶点抗凝原研新药，开创了靶向抑制内源性凝血途径生物制剂用于抗血栓治疗新领域，应用于缺血性脑卒中的急性期治疗，降低了抗凝药物出血的风险。

两次被列入国家863计划并通过验收，获“国家重点新产品”证书。取得中国发明专利5项，美国发明专利1项。新增申报中国发明专利1项、国际发明专利3项，均已取得受理通知书。

先后在北京宣武医院、长春中医药大学附属医院、南京市中医院、哈尔滨医科大学附属第二医院等数十家医院开展临床试验病例已超过1000例，安全有效，现正在进行急性期Ⅲ期临床研究。

这款名为“注射用海钠多糖”的龙江“神药”，掀起了攻克缺血性脑卒中、阻断脑血栓的“世界波”，被誉为“堪比青蒿素发现价值的我国当代重大医药成果”。

“22年苦心研发，两位院士参与，4亿多元的投入。经历异常曲折，结果喜出望外。现在只待‘临门一脚’，即将造福万千病患。”日前在哈尔滨红豆杉生物制药有限公司，和记者聊起“注射用海钠多糖”的前世今生，创始人王志国感言深深，喜色浓浓。

发现玉足海参 解开“海钠”神奇“密码”

王志国今年64岁，是我省“老林业”出身的高级工程师，营造出世界上第一片人工东北红豆杉林，并凭借红豆杉相关研究获黑龙江省科技进步二等奖。满怀对医药学的浓厚兴趣，他创办了哈尔滨红豆杉生物制药有限公司，坚守“制药企业的生命就是研发”的理念，将目光瞄向广阔的创新药蓝海。

缺血性脑卒中是一种急性脑血管疾病，血栓堵塞血管致使脑组织缺血、缺氧、水肿及坏死，兼具高发病率、高病死率、高致残率、高复发率以及并发症较多、高经济负担，是严重危害人类健康的“杀手”。对该病特别是急救期的治疗，国内外主要在发病早期采用药物溶栓和机械取栓，超过时间窗口目前国内外通用抗血小板治疗，没有更好的有效药物。减缓组织损伤、加速神经功能恢复，是治疗缺血性脑卒中的关键。当今临床上使用的抗凝药物均直接或间接作用于人体内源性和外源性凝血的共同凝血途径，通过抑制凝血因子lla和（或）Xa发挥抗凝作用，但无法避免对生理性止血功能产生影响，存在严重的出血危险。

这是全球医药界都在积极探索突破，但未能解开的脑中风疾病“死结”。2003年开始，王志国不顾研发周期长、投资额巨大，横下一条心，向治疗脑卒中疾病的“珠穆朗玛峰”发起挑战。

本世纪初，国内外从海参中提取治疗心脑血管疾病有效成分的消息零星见诸报端，但能否成药没有下文。王志国携巨资一路南下，投资创办了上海开润生物医药有限公司，广揽全国医药界高端人才，开启了漫长而曲折的新药研发之路。经过对上百种海参逐一进行筛选筛查，研发团队发现，产自广西南海的玉足海参具有特殊的药物成分。王志国依托哈尔滨医科大学“寒地心血管病全国重点实验室”，由杨宝峰院士牵头，同时携手上海医药工业研究院、上海中医药大学、东北大学、上海张江中药现代制剂技术工程研究中心、江苏省血液研究所，共同开展玉足海参有效成分的药效学、药理、毒理学以及药物作用机理的研究。

玉足海参所含多糖药物成分的分子式十分特别，科研攻关团队将这种物质称为“海钠多糖”，为全球首次发现、首次命名。研发团队做了上千次的药理试验，攻克了无数科研难题，拿出一米多高的研究成果和申报材料，“治疗脑缺血海洋新药注射用脉通的临床前研究”“注射用海参多糖的临床研究”被列入国家科技部863计划，均结题并通过验收。

2006年5月，“注射用海参糖胺聚糖”获国家临床批件。2008年至2010年，完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期近1000例临床试验，实验结果验证了安全性和有效性，于是申请生产批件。2011年8月，“注射用海参糖胺聚糖”获国家科技部颁发的“国家重点新产品”证书。

然而，那时国外同行研发的类似新药，或安全但无效，或有效但不安全，加之王志国研发团队还没能对该新药的药物机理进行确证，无法从根本上回答“为什么有效同时还安全”的问题，相关部门对“注射用海参糖胺聚糖”提出质疑，新药生产申请“卡壳”了。

“院士和众多临床专家参与研发和临床研究，没有一个人说这个新药不好的。”背负着巨大的压力，王志国拒绝报停，开始了艰难的“正名”之路。他一边和国家有关部门积极沟通，一边和科研团队逆势而上，历经无数个日夜的攻坚，持续投入大量经费，终于科学揭示了“注射用海参糖胺聚糖”治疗缺血性脑卒中的作用机理，与临床效果实现科学完整的互证闭合链条。至此，攻克了受限于现有药物治疗缺血性脑卒中疾病的瓶颈，站稳了全球首个明确靶向内源性凝血途径抗凝药物的地位。

质疑声消，风波平息。经国家药监局批准，“注射用海参糖胺聚糖”重新“披甲上阵”，临床试验、专利申请、生产规划等驶上“快车道”。

改变世界认知 树立中医药国际化标杆

作为全球首款选择性抑制内源性凝血途径的药物，“注射用海钠多糖”（申报专利时重新命名）具有独特的FuCS骨架结构，高药性、低剂量、低副作用，填补了国内外从海参中提取FuCS有效成分治疗心脑血管疾病的空白。同时开创了靶向抑制内源性凝血途径生物制剂用于抗血栓治疗新领域，打破了“抗凝带来严重出血”的“魔咒”。

比照当今国际通行的治疗手段，45家研究中心用临床研究数据见证“注射用海钠多糖”治疗急性缺血性脑卒中亚急性期（发病7到28天）和急性期（发病72小时内）临床效果。

mRS评分是评估脑卒中、脑损伤等神经系统疾病患者功能恢复情况的指标，通过0~6分的等级划分反映患者日常生活的独立程度。王志国科研团队对起病至给药时间在72小时以内的首次急性缺血性脑卒中患者，结合《中国脑血管病诊治指南与共识》基础治疗。采用随机双盲安慰剂平行对照多中心临床试验，结果显示：mRS评分≤2分的，实验组高于对照组26.7%；mRS评分≤1分的，实验组高于对照组71.6%；mRS评分0分的，实验组高于对照组34.2%。“注射用海钠多糖”起效迅速，总显效率高达82%，能减少终点事件残疾或死亡发生风险，临床安全有效。

截至目前，哈尔滨红豆杉生物制药有限公司已完成急性缺血性脑卒中亚急性期（发病7~28天）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验和急性期（发病72小时内）Ⅱ期临床试验。现正在进行急性期Ⅲ期确证性临床试验，在吉训明院士的亲自指导和参与下，由首都医科大学宣武医院任组长单位总负责，在全国40家临床试验中心同时开展，计划入组792例临床病例，预计今年8月份完成，年末提交NDA注册申请。作为具有自主知识产权的中药一类创新药，“注射用海钠多糖”已通过严苛“大考”，将广泛应用于缺血性脑卒中的治疗。

为了这款新药，22年间，王志国破釜沉舟、倾尽所有，累计投入资金超过4亿元，其中仅研发投入就高达1.2亿元。

“我们付出巨大，但都是值得的。”哈尔滨红豆杉投资控股有限公司董事长王翌成告诉记者：“此前国内外临床上治疗脑卒中的药物，研发者后来大多获得了诺贝尔生理学和医学奖。而作为超越者，‘注射用海钠多糖’的医学价值有多高？我们期待一个不会很久远的答案。”

扎根龙江大地 走向世界造福万千病患

心脑血管疾病是全球致死率最高的疾病类别，高于排在第二位的癌症。世卫组织调查结果显示，中国脑卒中病发病率排名世界第一，比美国高出一倍。我国现有脑卒中患者1200多万，每年发病人数250万并且以10%的速度增加，到2030年将突破3000万。年死亡人数超过200万，占总死亡人口的22%，年增速8.7%。发病后幸存者75%残疾，其中重残40%，而且快速向年轻人蔓延。

新药“注射用海钠多糖”的研成落地，恰合其势，正逢其时，在医药界引起轰动。多家制药企业登门洽谈合作，多地政府给出极诱人的条件急盼引进。沿海地区某龙头医药企业专程上门，一张口就开出40亿元的巨额转让费。王志国没有丝毫犹豫，一概婉言谢绝。他告诉记者：“在这条研发之路上，我们呕心沥血走了22年。这是一个造福人类健康的事业，不能做成一门生意。”

哈尔滨红豆杉生物制药有限公司占地5.3万平方米，建筑面积1.3万平方米，建有提取车间、冻干粉针车间、动物房、中心化验室等配套设施，拥有冻干粉针剂（含中药提取）、医疗器械生产资质，可年产冻干粉针剂2000万支。这里，将成为“注射用海钠多糖”的生产基地。公司还提前布局，在珠海建设玉足海参育种养殖基地。

我省高度重视“注射用海钠多糖”的研发工作，给予“从某种意义上，黑龙江省有这么一种原研药就够了”的硬核评价。省委省政府和哈尔滨市主要领导到企业听取汇报并解决实际困难，加速了该创新药上市的步伐。省发改委、省工信厅、省科技厅、省药监局和哈市发改、工信、科技等部门大力支持，省药监局领导班子带领相关部门到企业现场办公。“注射用海钠多糖”被列入我省“十五五”重大项目，获龙江基金2.4亿元资金的鼎力支持。

哈尔滨红豆杉生物制药有限公司的另一个拳头产品“玉参多糖胶囊”，则是预防脑卒中“未病”的全球第一个原研口服药物。该药已完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，和“注射用海钠多糖”珠联璧合，形成脑卒中疾病从急性期到恢复期的全方位治疗，实现了治疗和预防的世界级新药组合。

哈尔滨红豆杉投资控股有限公司总经理吴学海告诉记者，根据临床实验进展情况，“注射用海钠多糖”今年末申报国家新药生产批件，有望明年6月正式投产。预计三年内实现销售额50亿元；三年后年销售额超过100亿元，年利润15亿元、年税金10亿元。每年可帮助60~70万缺血性脑卒中患者提高生活自理能力，恢复身体机能。同时拓展心梗、术后抗栓等新适应症研究。

“项目走到今天，我们已经把全产业链都打通了，即将迎来系列新药上市的时刻。”王志国说，既有效治疗脑卒中，又科学预防脑卒中，“由龙江医药人领航完成的这项药物工程，正在改写世界脑卒中疾病治疗和预防的历史，将造福全球千千万万的病患。”