封面文章|浙江大学杨华勇团队全球首次实现悬浮细胞内3D打印

内容简介

细胞工程正从“让细胞表达产物”迈向“直接在细胞内部构建功能结构”。本文概述了一种基于双光子聚合（two-photon polymerization, TPP）的直接写入策略：利用可聚合的生物相容材料，在活细胞内部构建可编程的微米级三维功能架构，突破传统内吞或吞噬途径的局限。

我们重点介绍了一套可扩展的工作流程：将生物相容光刻胶批量载入细胞，并与自动化TPP写入相结合。同时，我们探讨了将内源性蛋白、生物相容单体及生物材料作为交联组分引入该体系的途径，以减轻免疫样反应与细胞毒性。

这一范式使细胞从被动的反应容器转变为主动的功能工厂，对体内传感、示踪及精准药物递送具有直接意义。然而，关键挑战依然存在，包括建立标准化材料库、实现自动对焦与姿态自适应控制，以及器件架构与细胞功能的协同设计。

我们预计，“细胞内3D打印”将在合成生物学与微纳制造之间架起一座新的桥梁。

图形摘要：细胞内3D打印流程与应用方向

引用本文

Hu J, Ren A, Liang X, et al., 2026. Intracellular 3D printing. Bio-des Manuf 9(2):197–205. https://doi.org/10.1631/bdm.2500622

文章导读

1 细胞内3D打印的新兴方法

近年来，面向生物系统的3D打印技术持续发展，制造范围已从细胞外支架拓展至封闭的类细胞环境[1–3]。利用TPP，可在巨型单层囊泡内部构建结构明确的水凝胶并保持膜完整性，使合成细胞成为生物相容微制造的可控测试平台[4]。

体内策略也已应用于早期胚胎：微植入物可直接在发育组织内部打印或光固化，且对形态发生的扰动极小[5]。Mur等人展示了一种相关策略：他们将商业光刻胶IP-S显微注射到贴壁细胞中，并在细胞质内制造了一个“微型大象”和其他基准结构[6]。

总体而言，上述研究勾勒出一条从合成隔室到胚胎、再到单细胞尺度的递进路径，并表明细胞内打印面临最为严苛的约束——光损伤、材料毒性与扩散限制。然而，在已有工作中，生物相容性往往被视为TPP平台的附带属性，而非核心设计目标。如何从光刻胶配方、打印平台到工艺流程进行系统优化，使其在单细胞层面真正服务于细胞活性，仍有待深入探索。

2 高通量细胞内3D打印

2.1 细胞内3D打印的平台与方案

实现高通量细胞内3D打印需具备三个要素：专用光学平台、将光敏材料引入活细胞的可扩展策略，以及优化的打印流程。为此，本研究构建了一套集成上述要素的专用打印平台。

在常规TPP装置基础上，该系统进一步实现了对飞秒激光功率与波长的精确调控，以在最低光剂量下实现高效聚合，从而抑制光毒性。为将非贴壁细胞可靠地定位于焦点体积内，本研究将微加工细胞捕获结构集成至重新设计的培养腔中，以改善密封性、机械稳定性与制造可靠性。

传统单细胞显微注射精度高，但属于串行、劳动密集型操作，通量极低[7]。相比之下，批量摄取策略（如冻融辅助膜通透化或浓度梯度驱动扩散）可使大量细胞群体同时接触光刻胶前驱体，从而实现并行化细胞内打印。基于这一概念，本研究开发了一套分阶段工作流程，将光敏前驱体的批量细胞内载入与基于TPP的自动化制造相结合，如图1a所示。

为了展示细胞内3D打印所带来的设计自由度，本研究构建了一套概念性微结构库，用于未来的细胞内制造尝试。其中一个代表性例子是风格化的“孙悟空”模型（图1b1），灵感源自《西游记》中能随意变化体型的孙悟空——其可缩小至任意尺寸的能力，恰好象征在单个细胞内实现多样形态与功能的潜力。

此外，本研究还设计了其他亚细胞或细胞尺度的结构，包括蛋白质和细胞器。例如，T细胞受体（图1b2）、细胞色素（图1b3）和噬菌体（图1b4），均旨在展示细胞内3D打印在活细胞中生成多样化、可编程结构的潜力。

图1 细胞内双光子3D打印的工作流程与代表性结构。a：细胞内打印流程示意图；b：孙悟空模型、T细胞受体、细胞色素和噬菌体模型。比例尺：2 μm

2.2 细胞内3D打印案例研究

该案例研究从工作流程层面验证了批量载入的软水凝胶光刻胶可支持多尺度细胞内制造，而非仅限于单细胞演示。

为对这一高通量策略进行基准测试，本研究选用一种简单的水凝胶基光刻胶，评估其在大规模细胞群体中的并行分布效果，并将其固化为共享的三维打印结构。该实验并非侧重详尽的性能指标，而是对整个工作流程开展探索性“压力测试”，涵盖细胞摄取、打印与打印后恢复等环节。

细胞首先与二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide, DMSO）共同孵育——DMSO在此作为低温保护剂，防止后续冻融过程中冰晶形成对细胞的损伤；同时，细胞接触含有多光子光引发剂亚甲蓝（methylene blue, MB）和聚乙二醇二丙烯酸酯（poly(ethylene glycol) diacrylate, PEGDA）单体的光刻胶溶液。随后，细胞经历一个冻融循环——此步骤通过短暂破坏细胞膜完整性使膜通透化，从而让数百到数千个细胞在一步中内化前驱体混合物（图2a–2d）。这种并行载入正是批量细胞内打印有别于单细胞演示的关键所在。

本研究以这一已载入材料的细胞群体作为测试平台，在细胞内部打印了基于PEGDA的立方体微结构，并通过共聚焦显微镜进行可视化，以确认该结构位于细胞边界内部（图2e）。为评估打印对细胞的影响，本研究对质膜进行了光漂白后荧光恢复（fluorescence recovery after photobleaching, FRAP）实验。荧光强度在30 s内恢复至漂白前水平的约90%，表明打印过程中及打印后膜流动性与整体完整性基本保持不变（图2f）。

扫描电子显微镜（scanning electron microscopy, SEM）提供了细胞内立方体结构的补充形貌观察（图2g），光学显微镜则记录了结构写入的实时演化过程（图2h；补充信息中的影片S1）。综合来看，该案例研究表明，相对简单的PEGDA/MB体系结合DMSO批量摄取策略，即可支持批量模式的细胞内3D打印，并在大量活细胞中生成细胞内三维微结构。

因此，随着多光束并行写入与自动对焦和定位等技术的进一步发展，细胞内器件有望从单细胞加工迈向批量制造。

图2 光刻胶的细胞内打印及相关结构表征。包括MB与PEGDA渗透、荧光图像、光漂白恢复、SEM图像和打印过程显微图像

3 通过生物材料构建细胞尺度功能结构

通过整合几何形状、力学特性与分子传输，可构建功能性亚细胞结构。柔软且富水的基质可保持细胞质流变特性与分子交换，而刚性、疏水的热固性材料则会干扰机械转导并阻碍扩散[8]。上述限制直接转化为细胞内TPP的材料要求。

在实践中，细胞内光刻胶的性能与细胞相容性主要由两个相互耦合的因素决定：其一，光引发剂，它决定激发窗口、引发效率，以及活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成与光毒性负担；其二，单体/基体材料，它决定打印网络的水合状态、机械顺应性与分子通透性。

因此，本文首先讨论光引发剂选择，然后比较用于细胞内3D结构化的候选单体/基体材料。

3.1 光引发剂选择

细胞内TPP要求光引发剂既能在近红外（near-infrared, NIR）激发下高效工作，又能与细胞环境相容。小分子水溶性染料（如亚甲蓝MB、曙红Y（eosin Y）和玫瑰红RB（Rose Bengal））因兼具低分子量与强可见光吸收能力而被广泛使用[9–11]。

MB分子量约为320 Da，在665 nm左右具有强吸收，高度水溶，并能高效穿透细胞膜。曙红Y和RB也表现出强可见光吸收和优异的水溶性，但它们在光照下可能产生大量ROS，从而增加光毒性。

MB和曙红Y的双光子吸收截面相对较小，大约为10 GM（Göppert-Mayer，1 GM = 10⁻⁵⁰ cm⁴·s·photon⁻¹）量级。即便如此，在飞秒近红外激发下，这些染料仍可在活细胞内被光激活，从而在原位驱动局部光动力效应。MB尤其值得关注：其分子尺寸小、膜通透性好，且在适当剂量下细胞毒性较低，因此成为细胞内3D打印中实用且经验证的引发剂。

考虑到细胞内环境受限，光引发剂浓度和激光曝光条件应根据细胞活性测量结果进行经验性优化。此外，将更长波长的激发与高效、水溶性引发剂结合，可以降低总光剂量以及热/ROS负担。

3.2 单体/基体材料比较

用于细胞内3D结构化的光刻胶主要分为两类：一类是亲水性水凝胶形成单体（如PEGDA、聚乙二醇甲基丙烯酸酯（PEG methyl acrylate）、2-羟乙基甲基丙烯酸酯（2-hydroxyethyl methacrylate, HEMA）、牛血清白蛋白（bovine serum albumin, BSA）等）；另一类是商业丙烯酸基IP系列树脂（如IP-Dip和IP-L）。

本文以PEGDA作为代表性例子：其形成的水凝胶为柔软、富水的网络，弹性模量可调至千帕范围，与细胞质力学特性接近，因而支持代谢物与信号因子的分子扩散。PEGDA生物相容性好、光学透明，并可引入可降解连接子，因此适合用于可降解的细胞内微结构。

为了平衡聚合效率与细胞活性，较优方案是将树脂配方优化为15%–20%（150–200 g/L）PEGDA，并将其溶解在等渗磷酸盐缓冲盐水（phosphate-buffered saline, PBS）或无酚红培养基中。使用PBS作为溶剂对于维持等渗性至关重要，其渗透压约为300 mOsm/L。纯水或低渗缓冲液会导致细胞膨胀和裂解，而高单体浓度（>30%）会形成高渗环境，导致细胞皱缩和死亡。

相比之下，IP树脂聚合后形成刚性、疏水且不可降解的热固性材料，刚度约2–3 GPa[12, 13]，水溶性差且结构刚性强，与细胞内环境不相容，可能引发机械应力、代谢干扰或细胞毒性。它们通常需要基于有机溶剂的显影/清洗步骤，并含有专有光引发剂，而这些光引发剂并非设计用于与活细胞质直接接触。

对于细胞内应用，基于PEGDA的体系可以配制在等渗培养基或缓冲盐水中，以匹配细胞质的渗透压和离子强度。如果需要使用DMSO携带疏水组分，其体积分数应保持在约1% 以下，以确保细胞活性。

虽然显微注射可直接将材料递送至细胞质以克服膜通透性与单体尺寸的限制，但亚微米注射针尖对黏度高度敏感：随PEGDA浓度增加需施加更高压力，从而提高堵针概率，影响注射成功率与细胞活性[14, 15]。

与图2的案例研究一致，采用中等分子量、低黏度配方的PEGDA，并与飞秒近红外激发下的MB搭配，可以为功能性细胞内架构提供一种具有生物相容性且经过实验验证的基础体系。

4 面向生物医学应用的细胞内3D打印

4.1 用于引导细胞行为的细胞内支架

细胞内3D打印具有多种潜在生物医学应用（图3）。其中一个引人关注的方向是设计可调控细胞行为的亚细胞支架。

细胞极化、迁移或分化可能通过内部打印框架来引导，这些框架对细胞器和细胞骨架施加空间线索或机械约束。例如，一个打印微结构可以锚定或分隔特定细胞质区域，从而诱导一种受控不对称性，类似于天然细胞极性线索[16]。

通过与细胞自身架构的物理相互作用乃至使细胞核发生变形，这些内部结构可影响机械转导通路与基因表达，从而提供一种超越传统遗传或生化方法、从细胞内部调控细胞命运的新手段。

然而，这些细胞内支架结构的刚度和尺寸需要仔细优化，以避免过于刚性或体积过大的内部结构破坏细胞代谢，或诱发过度免疫反应。

4.2 从内部进行疾病建模和细胞器修复

疾病建模与细胞器修复是另外两个具有吸引力的方向。利用细胞内3D打印，可在细胞内部创建合成细胞器或病理模型。

可以打印模拟蛋白聚集的微结构，用于在单细胞水平研究神经退行性疾病机制；也可以制造功能性细胞器替代物，以修复线粒体或溶酶体功能受损的细胞。事实上，人工细胞器已被探索用于添加或恢复细胞功能。

例如，已有研究设计了基于合成DNA的"细胞器"，用于在癌细胞中捕获并隔离端粒酶，从而抑制癌细胞分裂[17]。这类结构需要更小尺寸，这意味着所用引发剂必须具有足够高的引发效率，以便打印精细结构，同时还要具备良好的降解特性。

未来，上述治疗概念有望通过在目标细胞内按需打印纳米结构而更直接地实现，从而为涉及细胞内功能障碍的疾病提供精准细胞治疗方案。

4.3 用于传感和治疗的嵌入式微器件

微器件可嵌入细胞内部用于传感或药物递送，从而提供一种直接制造细胞内传感与执行器件的方法。

已有工作成功将微型光学谐振器，即微激光器，放置在细胞内部，使其作为独特的光谱条形码，并用于监测物理条件[18]。可注射的刚性硅芯片传感器也已被用于测量细胞内压力变化[19]。

细胞内3D打印将能够原位制造这类传感器或载药胶囊，从而将侵入性降至最低。因此，只要材料具有特定响应特性，就有可能在细胞内部打印智能纳米颗粒或水凝胶胶囊，使其逐渐释放药物，或响应生化触发信号来调节细胞活动。

类似地，具备电子或光子功能的打印微结构可以持续报告细胞代谢状态或受力环境，从而将细胞转变为一个自我监测系统。

4.4 走向可编程和混合型“赛博细胞”

展望未来，细胞内3D打印可以与合成生物学协同推动可编程细胞工程。这项技术为在细胞内部组织和约束生物过程提供了物理平台，有助于构建空间排列的酶级联反应或基因网络，而这些仅靠基因编辑无法实现。

早期利用合成细胞开展的工作已经显示出这种潜力：3D打印的膜孔被用于控制分子向人工细胞内的传输。将这些概念扩展到活细胞中，细胞内打印有可能实现用于生物计算的细胞内模块制造，以及调控过程的空间组织。

未来，细胞内打印有望催生“赛博细胞”——每个细胞都含有内置微器件以增强其功能，从可编程代谢工厂到自修复细胞组件皆有可能[20]。这一前瞻性的3D打印与细胞生物学整合将大幅拓展细胞能力，并预示工程化活体材料新时代的到来。

图3 细胞内功能微结构的应用领域：手术、标记、传感、计算、递送和控制

5 挑战与未来展望

在过去三年中，本研究一直将细胞内3D打印作为一个具有挑战性但可实验验证的研究方向来推进。本研究于2024年6月完成了初步结果，如图2所示，并证明了在活细胞内部构建复杂3D微结构的可行性。

2025年4月，团队提交了一项题为“细胞内激光增材制造方法”的专利申请，覆盖了该方法的关键方面，申请号为CN202510492240.6。与此同时，在本文观点文章修订过程中，Mur等人于2026年1月报道了类似工作，即在活细胞内部创建功能性微结构[6]。

与他们的工作相比，本文所提出的平台在以下三个方面有助于支持构建更复杂的细胞内架构。

第一，本研究不采用串行显微注射，而是依靠批量冻融循环将光刻胶前驱体同时载入多个细胞。这种基于扩散的摄取方式对细胞膜更温和，并使单体和光引发剂分布在整个细胞质中，而不是将可打印体积限制在针尖附近的狭窄区域。

第二，本研究的实验使用悬浮、近似球形的细胞，这为三维微结构的构建提供了更大的各向同性细胞内体积。悬浮细胞与贴壁细胞几何形态的影响在第5.6节中有详细讨论。不过，贴壁细胞通常比悬浮细胞更容易定位和成像，这有利于实时观察和后续功能分析。

第三，本研究采用PEGDA基水凝胶体系作为细胞内基质，而Mur等人使用的是刚性IP-S树脂。本文采用的柔软、富水网络更符合细胞生理环境，也更适合组装功能性亚细胞结构。

尽管如此，仍然存在许多技术困难，尤其是在大规模细胞制造方面。

5.1 打印技术优化与自动化

现有TPP装置并非为细胞内操作设计，因此需要进行重大改造。需要主动自动对焦和反馈控制，以补偿细胞漂移。还应引入姿态监测，用于追踪细胞旋转或变形，从而确保激光准确聚焦在目标体积内。

由于TPP是串行、逐点加工过程，多光束并行化或更快扫描可以提高通量。带有图像识别功能的微流控捕获或细胞阵列平台，可以固定细胞并在打印后重新识别细胞，从而提高下游分析的重复性。

5.2 材料库标准化

一个主要挑战是缺乏用于细胞内应用的标准化可聚合生物材料库[21]。不同应用需要经过充分表征的、生物相容的光固化材料。这些材料在聚合前后都不应具有毒性，也不应以不可降解的形式长期滞留于细胞内，而应能够被细胞降解、清除或重塑。

与长期以不可降解聚合物形式残留的刚性、高交联丙烯酸酯相比，PEG基水凝胶通常具有更好的细胞相容性。然而，在缺乏标准的情况下，这类实验依赖临时配方和大量测试，从而减缓进展并增加风险。

5.3 生物安全性与长期影响

长期生物相容性仍不清楚。必须测试打印结构是否会在数小时到数天内引发应激反应、免疫样反应或基因表达变化，以及残留光引发剂/单体是否具有细胞毒性。

细胞是否能够通过蛋白酶体或自噬来降解或排出打印聚合物，目前也尚不清楚。在现实条件下，需要开展延时活细胞实验和生化分析。

5.4 光学与物理挑战

在活细胞内部实现双光子激光的精确聚焦具有很大难度。虽然近红外TPP光可以穿透细胞，但细胞内界面处的折射率不匹配，例如光刻胶液滴或细胞器边界，会扭曲焦点并降低精度。

细胞结构和弯曲细胞膜造成的散射与像差会进一步模糊焦点光斑。可能需要光束整形或自适应光学来实现原位校正。

5.5 细胞—器件协同设计

打印微结构必须与宿主细胞生物学共同设计，以避免干扰关键生命过程。内部支架或传感器应能够耐受细胞分裂、细胞器运输和代谢交换，同时维持其功能。

在可能的情况下，设计可以利用细胞自身机制，例如锚定到细胞骨架，或利用马达蛋白进行定位。这种整合需要细胞生物学家与微纳制造工程师的密切合作。

5.6 悬浮细胞与贴壁细胞

目标细胞的物理形状会显著影响可打印结构。贴壁细胞可能被压扁到仅几微米厚，从而将细胞内打印特征限制在平面或薄片几何结构中。

相比之下，悬浮细胞通常保持近似球形，直径约为10–20 μm，为真正的3D架构提供了更大的内部体积。因此，在悬浮状态下打印有利于构建立体微结构，而在贴壁细胞中打印则更容易受限于较扁平的设计。

因此，最优模式需要根据具体应用目标和细胞类型综合权衡：若以三维结构复杂度和各向同性体积为优先，则悬浮细胞更具优势；若以成像便利性、定位精度和后续功能分析为优先，则贴壁细胞更为适用。未来，结合微流控固定技术与自适应光学校正，有望在两类细胞中均实现高质量的细胞内打印。

5.7 未来展望

尽管存在这些挑战，细胞内制造仍为生物工程提供了广阔的可能性。例如，数字标识符或光学标签可以为单个细胞编码，以便追踪。嵌入式组件可以带来新的细胞内传感或执行方式[22]。

细胞内打印也可能改变组织工程和个性化医学。未来，人们不必只依赖外部支架，而可以直接在组织基质中，甚至在体内，打印细胞构建模块。具有定制化细胞内微架构的患者来源细胞，可以为药物筛选提供高度准确的模型，或在损伤后促进组织再生。

在细胞内部嵌入纳米传感器、微电子元件或光学组件，可以在发育或治疗过程中实现前所未有的细胞功能实时监测和控制。

展望未来，人工智能和机器人技术的发展可以加速这些进程。机器学习算法可用于优化特定细胞类型中的微结构几何形状和放置位置，而机器人显微镜系统则可以执行高通量细胞内打印。

甚至有人提出了完全“3D打印合成细胞”的革命性概念，即利用增材制造方法工程化细胞的每一个组成部分。尽管完全打印细胞仍是长期目标，但制造技术、生物材料和计算设计的持续进步将不断拓展应用范围。

补充信息：在线版本包含补充材料，可通过https://doi.org/10.1631/bdm.2500622获取。

参考文献

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