预警帕金森病“核药”在中美进入临床，上海科学家十余年只研究一个蛋白

近日，联影医疗与思努赛生物签署战略合作协议，将依托思努赛生物在α-突触核蛋白PET示踪剂领域的创新能力，以及联影医疗在PET/CT影像设备领域的技术优势，破解帕金森病等α-突触核蛋白病早期诊断困难、疾病分型不清、疗效评估手段有限等临床挑战。

思努赛生物创始团队研发的示踪剂“氟-18标记FD4”是一款国际首创“核药”，今年1月获美国食药监局的临床试验许可，4月获中国国家药监局的临床试验批准，实现了“中美双批”。

“我研究α-突触核蛋白已经十几年了，希望早日把成果转化为造福帕金森病患者的产品。”中国科学院生物与化学交叉研究中心研究员、思努赛生物联合创始人刘聪说。中国科学院生物与化学交叉研究中心是一家新型研发机构，已纳入基础研究先行区体系，为科研人员提供稳定支持，鼓励他们“十年磨一剑”。十余年只研究一个蛋白，让刘聪取得了重大突破。

近日，联影医疗与思努赛生物签署战略合作协议。

在先行区做真正想做的事

α-突触核蛋白主要存在于神经元突触中，帕金森病患者出现“抖、慢、僵”等运动症状之前十几年，脑内就已出现α-突触核蛋白病理。这种蛋白的病理性相变聚集，会不断“感染”健康的神经元细胞，引起细胞炎症与死亡。等到患者出现能确诊的运动症状时，往往已处于帕金森病中晚期，此时中脑多巴胺能神经元细胞的死亡率达到60%—70%，让医生“回天乏术”。

由此可见，帕金森病的早期诊断和有效治疗相辅相成，只有实现了运动症状出现前的确诊，治疗才能取得理想效果。“要做到疾病预警，必须深入研究α-突触核蛋白病理聚集体的形成与致病机制，这是导致帕金森病的元凶。在此基础上，我们要找到特异性靶向它的分子。”刘聪告诉记者。

2013年底入职中国科学院生物与化学交叉研究中心后，他一直潜心研究这个方向，已成长为国际知名的α-突触核蛋白专家。这家跨学科机构依托中国科学院上海有机化学研究所成立，聚焦阿尔茨海默病、帕金森病等与衰老相关的神经系统疾病，组织科研团队运用和发展最前沿的生物与化学技术手段，探索这类疾病的共性和关键性科学问题，并开发基于原创成果的临床诊疗新方法。

刘聪研究员（右）和博士研究生在实验室工作。

市科委介绍，中国科学院生物与化学交叉研究中心与上海尚思自然科学研究院、上海数学与交叉学科研究院等一起纳入了基础研究先行区体系，实施“长周期支持+国际小同行评价+失败容错”机制，大力支持高风险、高价值的探索性研究。正是这种机制，让科研人员能在5—10年里“做自己真正想做的事”，不必每隔一两年就准备下一轮项目申报，为能否立项而焦虑。

重要目标驱动开放合作

“这些年，袁老师对我的帮助非常大。”刘聪感慨道。中国科学院生物与化学交叉研究中心主任是中国科学院外籍院士、美国国家科学院院士袁钧瑛，这位女科学家用她的科研理念，影响了中心每一位科研人员。

在美国做博士后时，刘聪研究的是结构生物学，擅长用X-射线和冷冻电镜解析蛋白质结构。袁钧瑛告诉他：要把结构生物学看作一种研究方法，而不是研究目的。基础研究要以解决重要问题为目标，在目标驱动下开放合作，这样才有更多机会收获重要的科学发现。

在袁钧瑛引导下，刘聪树立了“建立帕金森病早期诊断与精准分型的临床标准”这一研究目标。要实现它，必须走完三个阶段——在生物学基础研究领域取得突破，再用化学技术方法开发出分子探针，最后将科研成果推向临床试验和应用。

如今，前两个阶段已完成。经过多年深入研究，刘聪团队破解了α-突触核蛋白的病理性聚集机制，发现它是通过特定的核心蛋白序列，层层堆叠形成结构高度有序的高聚物，在早期帕金森病患者脑部神经元里逐步扩散、传播，使细胞“窒息”而亡。为开发出精准靶向α-突触核蛋白的分子探针，刘聪与擅长有机合成的同事谭立合作，在中国科学院生物与化学交叉研究中心这个跨学科平台上，携手研发出“氟-18标记FD4”。氟-18是氟的放射性同位素，用它标记的FD4分子能透过血脑屏障，在人脑内追踪这种蛋白相变聚集的蛛丝马迹，有良好的成像特性和安全性。

刘聪团队在中国科学院生物与化学交叉研究中心讨论问题。

第三阶段目前在推进中。刘聪与复旦大学附属华山医院神经内科主任王坚、PET中心副主任左传涛合作，运用“氟-18标记FD4”探针，对100余例患者成功完成了PET成像，在帕金森病、多系统萎缩小脑型、多系统萎缩帕金森型等患者的病理脑区获得高信噪比信号，可有效区分这些疾病，并在随访研究中反映疾病进程。研究还显示，超过50%的快速眼动睡眠行为障碍病人检测到信号，为帕金森病早期预警提供了依据。

“下个月，国家药监局批准的‘氟-18标记FD4’临床试验将入组第一例病人。”刘聪介绍，这款创新药将与联影医疗的数字化脑专用PET/CT结合，构建临床应用解决方案。

三部曲遴选尚思系列学者

在上海基础研究先行区，像刘聪这样取得基础研究突破、参与成果转化的科学家还有不少。如中国科学院生物与化学交叉研究中心陈椰林团队，找到了艾司氯胺酮抗抑郁的直接作用靶点，论文登上《自然—神经科学》，他创立的公司正在研发无致幻副作用的快速抗抑郁药物；复旦大学附属眼耳鼻喉科医院教授、尚思探索学者舒易来领衔的先天性耳聋基因治疗成果登上《自然》，90%的患者在治疗后恢复听力，而且听力水平呈持续、稳定的上升趋势。

舒易来团队在基因治疗先天性耳聋患者后合影。

市科委介绍，上海近年来面向国家战略需求和前沿科学问题，深入推进高风险、高价值基础研究，积极承接国家重点任务，加快建设基础研究先行区，一批高质量基础研究成果加速涌现。

作为基础研究先行区的运行管理主体，尚思自然科学研究院颇为特别。它不设实体实验室，目标是找到有潜力做前沿性、开创性、突破性、颠覆性工作的科学家，并提供长期稳定的科研资助，支持他们勇闯科学“无人区”。经过两年探索，尚思研究院建立了以选题为基础的选人机制，已遴选出尚思系列学者82人。

谈及尚思系列学者遴选，尚思研究院院长鲁白说：“我们不搞单位推荐，也不搞个人申报，这与大多数高校院所的招聘和人才引进方式有很大不同。”这家新型研发机构实施的是三部曲：首先，由尚思科学官团队进行遴选和提名，通过广泛的前期信息收集和调研，用尚思的衡量标准把候选学者筛选出来；接下来，为每位候选学者定制一个小型评审委员会，里面既有见多识广的战略科学家（大同行），也有候选者所在领域的国内外杰出科学家（小同行），他们会花半天时间讨论和评审；最后，由战略科学家领导的院办会进行学者入选决策。

通过这种机制，刘聪入选了首批尚思探索学者。这两年，他经常与鲁白、尚思首席科学官李党生及其他尚思系列学者深度交流，有时一聊就三四个小时。如何研发靶向α-突触核蛋白的创新药，如何更合理地设计临床试验，如何与国家药监局药品审评中心沟通申报新药临床试验……这位尚思探索学者在交流中获益良多，对下一步基础研究和临床试验有了更准确的认知。

为打通基础研究、应用开发、成果转化的创新链条，中国科学院生物与化学交叉研究中心已孵化出思努赛生物，刘聪担任公司首席科学家。这是中心基于原创成果，孵化的第5家公司。“我们公司的目标是赋能开发颠覆性的诊疗分子，制定帕金森病诊疗的上海方案。”成果转化之路开启后，刘聪对自己成果造福患者的前景充满期待。

原标题：《预警帕金森病“核药”在中美进入临床，上海科学家十余年只研究一个蛋白》

栏目主编：黄海华

本文作者：解放日报 俞陶然