四川大学最新Cell：肿瘤里竟有“血脑屏障”？揭开神经内分泌癌免疫治疗耐药的全新机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

免疫治疗的出现，彻底改变了癌症治疗格局，但在某些癌症类型面前，它却常常“失灵”。小细胞肺癌（SCLC）就是其中最典型的代表之一——其肿瘤突变负荷高，理论上应该对免疫治疗敏感，但临床效果却非常有限。这背后究竟隐藏着怎样的秘密？

2026 年 5 月 7 日，四川大学华西医院陈崇、刘玉，成都中医药大学附属医院王漫丽、四川大学华西医院纳飞飞、四川大学华西医院张衍作为共同通讯作者（王怡匀、钟艾伶、王博为共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：A blood-brain barrier-like vascular gate limits immunotherapy efficacy in neuroendocrine cancers 的研究论文。

该研究发现，小细胞肺癌（SCLC）及其它神经内分泌癌（NEC）中存在一种特殊的血管门——血脑屏障样血管门（Blood-brain barrier-likeVascularGate，简称为BVG），其在结构和功能上都酷似保护大脑的“血脑屏障”，严严实实地将免疫细胞挡在肿瘤之外，从而限制了免疫治疗效果。该研究进一步发现，靶向IGF1R或IGFBP5蛋白可促进 CD8+T 细胞浸润并增强抗 PD-1 疗法的效果。

总的来说，这项研究揭示了神经内分泌癌（NEC）中一个此前未被认识的血管门，并为改善这些难治性癌症的免疫治疗效果带来了新策略。

该研究的核心发现：

• 小细胞肺癌中存在免疫排斥血管（IEV）屏障；

• 小细胞肺癌细胞通过 ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信号轴诱导 IEV 屏障；

• 使用 IGF1R 抑制剂靶向 IEV 屏障可与免疫疗法协同作用；

• IEV 屏障在多种神经内分泌癌中保守存在。

一道意想不到的“城墙”

在这项最新研究中，研究团队首先比较了不同癌症对免疫治疗的反应。结果发现，在所有癌种中，小细胞肺癌（SCLC）和胶质母细胞瘤（GBM）对免疫治疗的反应最差，患者生存获益微乎其微。进一步分析显示，小细胞肺癌的肿瘤微环境中，T 细胞等免疫细胞的浸润程度极低，仅次于胶质母细胞瘤，呈现出典型的“免疫荒漠”状态。

当研究团队深入观察小细胞肺癌的血管结构时，他们惊讶的发现：与常见的非小细胞肺癌（NSCLC）血管杂乱、疏松、“漏洞百出”不同，小细胞肺癌（SCLC）的血管排列异常整齐有序。通过高分辨率电子显微镜可以清晰地看到，血管内皮细胞之间形成了紧密连接，血管外侧包裹着一层异常致密、厚重的基底膜，血管周围被大量的周细胞紧紧包裹，形成了又一层物理屏障。

这三种特征，恰恰是血脑屏障（BBB）的典型结构，这道特殊的“血管屏障”，将肿瘤内部与外部血液循环系统物理性地隔离开来。

功能验证：名副其实的“守门员”

结构上的特殊，必然带来功能的异常。研究团队通过一系列实验证实了这道血管门的功能：

1、通透性极低：研究团队将一种名为“伊文思蓝”的染料（通常用于检测血脑屏障通透性）注入血液后，染料可以轻易从非小细胞肺癌的血管中漏出，从而染蓝肿瘤组织；但在小细胞肺癌中，染料被牢牢限制在血管腔内，无法渗出——这与血脑屏障的特性完全一致。

2、免疫细胞被“拒之门外”：研究团队将能特异性识别肿瘤的 T 细胞回输到携带肿瘤的小鼠体内后，这些 T 细胞可以顺利浸润到非小细胞肺癌中，却很难进入小细胞肺癌内部。

至此，研究团队将这一新发现的结构命名为 “血脑屏障样血管门”（Blood-brain barrier-likeVascularGate，简称为BVG）。它就像肿瘤城堡外一道坚固的城门，让免疫治疗细胞们束手无策。

追根溯源：谁修建了这道“门”？

一个关键问题是：这道 BVG 是肿瘤细胞自己“修建”的吗？

研究团队发现，即使将小细胞肺癌细胞移植到皮下（而非其原发的肺部），形成的肿瘤依然具有完整的 BVG 结构。这说明，BVG 的形成是由小细胞肺癌肿瘤细胞自身主动驱动的，而不依赖于特定的器官微环境。

那么，肿瘤细胞是如何做到的这一点的呢？通过基因表达谱分析，研究团队锁定了神经内分泌分化的关键转录因子——ASCL1。ASCL1 不仅是小细胞肺癌的标志物，更是其“总指挥”。在 ASCL1 高表达的小细胞肺癌亚型（SCLC-A）中，BVG 结构最为明显，且免疫细胞浸润最少，对免疫治疗的响应也最差。

ASCL1 通过调控下游的胰岛素样生长因子结合蛋白-5（IGFBP5）来发挥作用。IGFBP5 被分泌到肿瘤微环境中后，会激活血管内皮细胞上的胰岛素样生长因子-1 受体（IGF1R）信号通路。正是这条ASCL1-IGFBP5-IGF1R信号轴，指挥着内皮细胞修建起了这个具有紧密连接、加厚基底膜和周细胞覆盖的屏障性血管门。

破门之道：新疗法带来新希望

找到了肿瘤修建血管门的机制，那么，我们应该如何“破门”呢？

研究团队发现，无论是通过基因编辑敲除肿瘤细胞中的 IGFBP5 基因，还是使用 IGF1R抑制剂 OSI-906 来阻断 IGF1R 信号通路，都能有效破坏 BVG 结构，从而导致其血管基底膜变薄，紧密连接减少，血管通透性显著增加。更重要的是，这帮助了CD8+T 细胞大量浸润到肿瘤内部。

在动物模型中，将 IGF1R 抑制剂 OSI-906 与现有的抗 PD-1 免疫疗法联合使用，产生了强大的协同效应，显著抑制了肿瘤生长，为原本“无计可施”的小细胞肺癌治疗带来了全新的联合治疗策略。

不止于肺癌：一个普适性的新机制

这项研究的另一大重要意义在于其普适性。研究团队检查了其他类型的神经内分泌癌（例如某些前列腺癌、胰腺神经内分泌癌等），结果发现，同样的 BVG 结构广泛存在。这表明，血管门带来的免疫排斥可能是多种高度侵袭的神经内分泌癌免疫治疗耐受的保守机制。靶向 IGF1R 通路，有望成为攻克这类难治性癌症的新武器。

这项研究如同一束光，照亮了神经内分泌癌免疫治疗的“盲区”。它首次揭示了肿瘤自身可以主动构建一道类似血脑屏障的物理防线，这是其实现免疫逃逸的核心策略之一。从“发现门”（BVG）到“找到钥匙”（ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信号轴），再到“成功破门”（IGF1R 抑制剂），这项研究不仅深化了我们对肿瘤免疫微环境的理解，更直接指向了可临床转化的治疗新靶点。未来，靶向 BVG 的疗法与现有免疫检查点抑制剂联合，有望为广大神经内分泌癌患者打开一扇希望之门。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.017