移植药学前沿文摘丨第42期：PD-1/PD-L1抑制剂治疗肺癌患者免疫相关不良事件的血浆代谢组学

编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。

2024年7月，《Journal for ImmunoTherapy Cancer》杂志刊登了一项由中南大学湘雅医院研究的PD-1/PD-L1抑制剂治疗肺癌患者免疫相关不良事件的血浆代谢组学的文章。该研究收集了肺癌患者在ICIs治疗前和治疗期间的血浆，通过使用非靶标代谢组学分析来鉴别差异代谢物。结果发现irAE患者的基线酰基肉碱和类固醇水平明显较高，8种酰基肉碱和6种类固醇代谢物基线水平可预测irAE的发生，曲线下面积为0.91。血浆中基线癸酰肉碱AcCa(10:1) 2、癸酰肉碱AcCa(10:1) 3和己酰肉碱AcCa(6:0)浓度较低的患者总生存期（OS）较好。

原文链接：：https://jitc.bmj.com/content/12/7/e009399

摘要

背景：代谢组学具有终末效应的特点，更直接地反映了生物疾病的生理状态。多种组学的几种当前生物标志物被发现与免疫相关不良事件（irAE）的发生有关。然而，目前缺乏可靠的代谢生物标志物来预测irAE。本研究旨在探索预测irAE风险的潜在代谢生物标志物，并研究接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的肺癌患者血浆代谢物水平与生存期的关系。

方法：该研究收集了85名接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的肺癌患者的170份血浆。在ICIs治疗前和irAE发作时收集了29名irAE患者的58份血浆样本。在ICIs治疗前，收集了56名未发生irAE的患者的112份血浆样本，并按照治疗周期与irAE患者的发病相匹配。在开始ICIs治疗之前和irAE发展过程中，使用非靶标代谢组学分析来鉴定差异代谢物。Kaplan-Meier曲线分析用于检测血浆代谢水平与肺癌患者生存期的关系。

结果：共鉴定了24种不同的代谢物来预测irAE的发生。irAE患者的基线酰基肉碱和类固醇水平明显较高，8种酰基肉碱和6种类固醇代谢物基线水平可预测irAE的发生，曲线下面积为0.91。血浆中基线浓度较低的癸酰肉碱AcCa(10:1) 2、癸酰肉碱AcCa(10:1) 3和己酰肉碱AcCa(6:0)总生存期（OS）较好。此外，在ICIs治疗期间，鉴定出52种与irAEs相关的差异代谢物，irAEs组的硫酸脱氢表雄酮、皮质酮、皮质醇、甲状腺素和鞘氨醇1-磷酸酯显著降低，而irAE组的酮戊二酸和牛磺胆酸显著升高。结论：高水平的基线酰基肉碱和类固醇激素代谢产物可能是irAE发生的危险因素，并且接受ICIs治疗的肺癌患者中癸酰肉碱AcCa(10:1) 2、癸酰肉碱AcCa(10:1) 3和己酰肉碱AcCa(6:0)的浓度可预测OS。

1.前言

肺癌仍然是男性癌症发病率最高的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因。针对CTLA-4、PD-1或PD-L1的免疫检查点阻断疗法已成为肺癌的主要治疗方法。尽管它们在提高患者生存率方面取得了显著成功，但它们的使用会增加患者对免疫相关不良事件（irAE）的易感性。因此，需要irAE的预测性生物标志物来确定接受PD-1/PD-L1单抗治疗的患者的获益/风险比。

为了寻找更好的生物标志物来检测哪些患者有irAE的风险，一些研究小组最近证明，基于治疗前收集的临床数据或患者遗传变异的多变量模型可以预测对免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的反应。由于irAE和自身免疫性疾病（AD）患者之间的表型相似性很高，因此推测作为AD强决定因素的宿主遗传因素在irAE预测中起着重要作用。最近几项研究表明，各种irAE与某些HLA等位基因和种系变异有关。除了静态预测模型外，关于生物标志物波动的纵向数据，如血细胞计数、自身抗体和细胞因子，可能为评估个体患irAE的风险提供了一种更可靠的方法。因此，基于人工智能、大数据和机器学习作为创建毒性预测模型的方法的新兴研究结果尤其有前景。

使用非靶标代谢组学来预测irAE是癌症研究的一个新领域，有潜力开发出测量整体动态变化的方法。与上游蛋白质组学和基因组学相比，代谢组学具有末端效应和扩增效应的特点。它更直接地反映了生物疾病的生理状态，具有更高的敏感性。已有许多出版物介绍了代谢组学在肺癌诊断中的作用。只有少数研究评估了非小细胞肺癌（NSCLC）患者血清代谢组学特征与免疫疗法反应或irAE之间的关系。

在这项研究中，收集了肺癌患者在ICIs治疗前和治疗期间的血浆。目的是通过使用非靶标代谢组学分析来研究血浆代谢物，该分析可用于预测接受ICIs治疗的肺癌患者的irAE发生率和生存期。

2.材料和方法

2.1研究人群和样本

2020年12月至2022年8月在中南大学湘雅医院招募经病理证实的肺癌患者，他们接受单独或联合铂类化疗的PD-1/PD-L1单抗阻断治疗。本研究共纳入85名患者，其中56名患者没发生irAE，29名患者因irAE的发生而停止接受免疫治疗。7名患者（8.24%）仅接受免疫治疗，78名患者（91.76%）接受免疫治疗联合化疗。所有患者在接受ICIs治疗前均采集了基线血浆样本。此外，有irAEs的患者在irAEs发作时收集血浆样本，没有irAE的患者根据irAEs患者发作的治疗周期收集样本。根据年龄、性别和分期，将有irAE和无irAE的患者按1:1或1:2进行匹配，以确认无irAE患者应选择哪个周期的样本。在4℃下以4000rpm的离心速度从5mL外周血样本中分离血浆，并在-80℃下储存直至使用。

2.2数据收集和irAE分类

收集患者的临床数据，包括年龄、性别、吸烟状况、肿瘤组织学类型、临床分期、治疗方案和周期。根据国家癌症综合网络（NCCN）免疫治疗相关毒性管理指南评估irAE结果，并根据不良事件通用术语标准（V.5.0）评估irAE的严重程度。

2.3血浆代谢物检测

通过在Ulti-mate 3000 UPLC上使用两种不同的分析方法，结合Q Exactive四极杆Orbitrap质谱仪系统（美国Thermo Scientific）。分别对方法1和方法2的反相色谱分离模式（正负电离检测）进行了分析，以提取代谢物。ACE C18-PFP柱（Advanced Chromatography Technologies，Aberdeen，Scotland）用于分离方法1的代谢物，代谢物用0.1%甲酸水溶液和乙腈溶液洗脱，在10分钟内从2%有机流动相线性梯度升至98%。此外，在110/115方法2中，使用由水和均含有碳酸氢铵缓冲盐的乙腈/甲醇铵组成的其他流动相来洗脱在Acquity HSS C18柱上分离的代谢物（Waters Corporation，milford，USA，1.8?m，2.1×100mm）。

对于方法1和2，四极杆Orbitrap质谱仪均在相同的电离参数下使用加热的电喷雾电离源运行，除了电离电压包括鞘气45arb、辅助气体10arb、加热器温度355℃、毛细管温度320℃和S-Lens射频水平55%。在70000全宽半峰（FWHM）分辨率下，采用AGC 1E6和200 ms最大注射时间进行全扫描模式，以提取代谢组学。获得了70-1000m/z的扫描范围。将QC样品反复注射到获得的前10个数据依赖的MS2光谱（全扫描-ddMS2）中，以进行全面的代谢物和脂质结构注释。通过17500 FWHM分辨率设置进行全MS/MS数据采集。开启顶点触发、动态排斥和同位素排斥，前体隔离窗口设置为1.0Da。采用阶梯归一化碰撞能量，以超纯氮气为裂解气体，对代谢物进行碰撞诱导解离。所有数据均以配置文件格式获取。

2.4数据处理和统计分析

Compound Discoverer software（美国Thermo Scientific）用于进一步处理通过方法1和2获取的全扫描和数据依赖的MS2代谢谱数据，以进行全面的组分提取。通过将获得的MS2与专有的iPhenome SMOL高分辨率MS/MS质谱本地库进行搜索，该库使用真实标准创建，并使用mzCloud库（美国Thermo Scientific）对亲水性代谢物进行结构注释。此外，在当地HMDB代谢物化学数据库中搜索了MS1光谱的精确m/z±5ppm。并通过保留时间和高分辨率MS/MS质谱的相似性进行代谢物的结构证实。代谢物的化学鉴定结果最终用MSI（脂质组学标准化倡议）提出的分类标准进行注释。MetaboAnalyst V5.0网站(https://www.metaboanalyst.ca/MetaboAnalyst/ModuleView.xhtml) 用于规范化和进一步的数据处理。

Student’s t检验和Pearson’s χ2检验用于确定irAE和非irAE组之间的差异临床特征。Kaplan-Meier分析用于估计累积无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），COX比例风险回归分析用于排除临床特征的影响。HR用于评估血浆代谢物浓度与预后的关系。为了确定高/低浓度血浆代谢物的临界值并评估模型的有效性，使用SPSS V.22.0绘制了受试者工作特征（ROC）曲线。通过计算Youden指数来选择归一化峰强度的截止值。为了开发预测irAE的模型，将与irAE显著相关的代谢物逐步添加到逻辑回归模型中，绘制ROC曲线，并计算95%CI的曲线下面积（AUC）。所有p值都是双侧的，p<0.05被认为具有显著性。

3.结果

3.1 研究设计和参与者

为了研究代谢生物标志物如何预测ICIs的irAE，共收集了85名接受PD-1/PD-L1抑制剂的晚期肺癌患者的队列。湘雅医院共有1189名潜在符合条件的患者连续入选本研究。392名患者因无法诊断肺癌或未接受PD-1/PD-L1抑制剂免疫疗法而被排除在外。669名患者无法获得基线血浆（在开始免疫治疗之前）。最后，本研究纳入了85名患者，其中56名患者没有irAE和29名患者因irAE而停止免疫治疗（在线补充图S1）。表1总结了irAE组和非irAEs组的临床特征。从29名患者中确定了10种类型的irAE，肺炎是最常见的irAE类型（24%），其次是甲状腺功能障碍（19%）和皮肤毒性（17%）（图1A）。有9名（31%）患者患有两种或多种类型的irAE（图1B）。根据irAE的严重程度或类型，“严重irAE”被定义为导致免疫治疗中断，包括所有3-4级毒性和一些症状性的心脏毒性、肺毒性、胃肠毒性、血液毒性、内分泌毒性和肾毒性（图1C）。在研究中，患有严重irAE的患者中，心肌炎、皮肤毒性、甲状腺功能障碍和糖尿病的发病时间较早（图1D，在线补充表S1）。

表1.抗PD1/PD-L1免疫疗法治疗85例肺癌的临床特点

ICI，免疫检查点抑制剂；irAE，免疫相关不良事件；LUAD，肺腺癌；LUSC，肺鳞状细胞癌；小细胞癌。

图1 irAE队列数据总结。（A，B）根据irAE类型和患者irAE类型的数量绘制irAE患者的圆环图。（C）不同类型的irAE患者的毒性等级。（D）不同类型irAE的发病时间。

3.2 基线血浆irAE潜在代谢物生物标志物的鉴定

对于检测的质量控制，主成分分析（PCA）中的五个QC样本被紧密地聚集在一起，表明实验平台的性能在分析过程中保持稳定；RSD%>30%的质谱响应值占99%以上，证明数据质量稳定可靠（在线补充图S2）。在患者接受免疫治疗前收集了他们的血浆样本，以便于探讨非irAE组和irAE组代谢组学特征的差异。对基线血浆样本进行分析，共筛选出24种差异代谢物，并对其进行正交偏最小二乘-判别分析（OPLS-DA）。OPLS-DA显示了每组内的聚集性和组间的显著差异，表明两组之间存在明显的区别，患有irAE的患者可能具有相似的代谢特征（图2A）。随后对24种差异代谢物进行了分类，鉴定出酰基肉碱（34%）、类固醇（25%）、脂肪酸（13%）、氨基酸（8%）、胆汁酸（8%），肽（4%）、溶血磷脂（4%）和微生物代谢物（4%）（图2B）。

我们观察到，在irAEs组中，大多数差异代谢物都上调了，上调最显著的代谢物是戊二酰肉碱（AcCa(5:0-DC)），而下调最显著的代谢物是二十烷二酸（FFA(20:0-DC)）（图2C）。在p < 0.1的酰基肉碱和类固醇代谢物中，irAEs组分别有19种酰基肉碱代谢物和7种类固醇代谢物上调（图2D、E）。

图2 基线血浆中irAE的代谢生物标志物。（A）根据主成分分析的样本分布。（B）24种不同类型差异代谢物的比例。（C）差异代谢物的变化倍数。（D）irAE组和非irAE组中19种酰基肉碱的标准化血浆水平雷达图（E）irAEs组和非irAEs组中7种类固醇的标准化血浆水平雷达图。

有8种酰基肉碱代谢物（丁酰基肉碱AcCa(40)、癸酰基肉碱AcCa(10:1)2、癸酰基肉碱AcCa(10:1)3、癸酰肉碱AcCa(10:1)、戊二酰肉碱AcCa(5:0-DC)、己酰肉碱AcCa(6:0)、 异丁酰基肉碱AcCa(iso4:0)、异戊酰肉碱AcCa(iso5:0))。6种类固醇代谢物（5α-孕烷-3, 20α-二醇二硫酸盐、硫酸异孕烷酮、孕二醇硫酸盐（2）、孕二醇单硫酸盐、异戊二烯二醇O-葡糖苷酸、硫酸孕烷酮的含量明显高于非irAE组（图3A、B）。通过逻辑回归，使用8种酰基肉碱代谢物、6种类固醇代谢物或组合14种代谢物进入irAE预测模型训练集。预测irAE的AUC分别为0.76、0.72和0.91（图3C）。

图3（A）两组中八种不同酰基肉碱的标准化血浆水平。（B）两组中六种差异类固醇的标准化血浆水平。（C）预测irAE的8酰基肉碱模型、6类固醇模型和组合模型的ROC曲线。

3.3 ICIs治疗期间irAEs相关代谢物的鉴定

为了研究irAE发生过程中血浆代谢谱的变化，我们分析了irAE患者在基线血浆和irAE发病时收集的血浆中的血浆代谢物，而非irAE患者分析了irAEs组中基线血浆和与irAE发病治疗周期相匹配的血浆。每种代谢物的治疗/基线比用于分析因irAE的发生而发生显著变化的代谢物。共对648种代谢物进行了差异性分析，对p < 0.05的52个差异代谢物进行了POLS-DA聚类。结果表明，两组之间存在明显的分离（图4A、B）。在52种代谢物中，类固醇占33%，其次是氨基酸（15%）和肽类（13%）（在线补充图S3）。在前20个差异代谢物中，irAEs组的大多数代谢物下调（图4C）。对于差异代谢物的KEGG通路分析，结果显示，7种代谢物参与了13种代谢途径。硫酸脱氢表雄酮、皮质酮和皮质醇与类固醇激素的生物合成有关。牛磺胆酸参与初级胆汁酸生物合成和牛磺酸和次牛磺酸代谢途径。甲状腺素与酪氨酸代谢有关。1-磷酸鞘氨醇参与鞘脂代谢，氧戊二酸与多种代谢途径有关（图4D，在线补充表S2）。irAE组中硫酸脱氢表雄酮、皮质酮、皮质醇、甲状腺素和1-磷酸鞘氨醇显著降低，而irAE组的氧戊二酸和牛磺胆酸显著升高（图4E）。这意味着肺癌患者在ICIs治疗期间，硫酸脱氢表雄酮、皮质酮、皮质醇、甲状腺素和1-磷酸鞘氨醇减少，或氧戊二酸和牛磺胆酸增加，发生irAEs的风险更大。

图4 ICIs治疗期间与irAE相关的代谢物变化。（A）根据主成分分析的样本分布。（B）差异代谢物的热图。（C）前20位代谢物的倍数变化。（D）差异代谢物的KEGG通路分析。（E）irAE组和非irAE组前10条通路中的代谢物发生了分化变化。

3.4接受ICIs治疗的肺癌患者基线酰基肉碱与预后的相关性

大量研究报道ICIs疗效与irAEs相关，中度irAEs的肿瘤患者治疗反应更好。本研究中，PFS与irAEs无关，非irAEs组的患者OS更好（图5A，B）。可能是因为irAEs组的样本筛查时出现了导致患者停止免疫治疗的irAEs，从而导致患者生存率下降。为了进一步探索与irAE相关的代谢物是否可以作为预测OS的生物标志物，对85名患者的基线血浆中与irAEs相关的代谢物和OS进行了关联分析。结果显示，基线血浆中癸酰肉碱AcCa(10:1) 2、癸酰肉碱AcCa(10:1) 3和己酰肉碱AcCa(6:0)浓度越低，生存期（OS）越好（图5C，表2，在线补充图S4）。

图5基线时和不同代谢物水平的irAE的Kaplan-Meier曲线分析。（A）irAE的无进展生存分析。（B）irAE的总体生存分析。（C）基线时血浆代谢物水平的Kaplan-Meier曲线与OS显著相关。

4.讨论

本研究对85名接受ICIs治疗的肺癌患者的170份血浆样本进行了非靶向代谢组学研究，并评估了655种代谢产物与irAE之间的关系。基线血浆样本中与irAE相关的大多数代谢物是酰基肉碱和类固醇。肺癌患者，基线血浆中高浓度的8种酰基肉碱（即丁酰基肉碱AcCa(40)、癸酰基肉碱AcCa(10:1)2、癸酰基肉碱AcCa(10:1)3、癸酰肉碱AcCa(10:1)、戊二酰肉碱AcCa(5:0-DC),己酰肉碱AcCa(6:0), 异丁酰基肉碱AcCa(iso4:0)，异戊酰肉碱AcCa(iso5:0)，和6种类固醇（即5α-孕烷-3, 20α-二醇二硫酸盐、硫酸异孕烷酮、孕二醇硫酸盐（2）、孕二醇单硫酸盐、异戊二烯二醇O-葡糖苷酸、硫酸孕烷酮）与irAE的发生显著相关。通过比较患者接受免疫治疗前后的血浆代谢，硫酸脱氢表雄酮、皮质醇、甲状腺素、1-磷酸鞘氨醇、氧戊二酸和牛磺胆酸在irAE发展过程中发生了显著变化。此外，基线血浆中癸酰肉碱AcCa(10:1) 2、癸酰肉碱AcCa(10:1) 3和己酰肉碱AcCa(6:0)浓度较低的患者将具有更好的OS。

酰基肉碱是一类含有酰基链的肉碱，其生理功能是由于与普通肉碱相比有额外的酰基链。根据碳链的长度，酰基肉碱可分短链（C2-C5）、中链（C6-C12）、长链（C13-C20）和超长链（C21-）四类。短链酰基肉碱是血浆中的主要酰基肉碱，异常的短链酰基肉碱与多种疾病有关，包括代谢性疾病、心血管疾病和肿瘤。中链酰基肉碱通常由相应的中链脂肪酸通过与L-肉碱酯化而成，而中链烷基肉碱浓度的改变会导致糖尿病、心血管疾病和癌症。长链酰基肉碱是由L-肉毒素与从饮食或脂肪生成中获得的长链酸酯化而成。长链酰基肉碱的主要功能是确保长链脂肪酸转运到线粒体中，循环中长链酰基肉碱浓度的改变与各种心血管疾病有关。极长链脂肪酸太长，无法参与线粒体β-氧化，它在过氧化物酶体中代谢，然后裂解成较短的片段，形成短链或中链酰基肉碱，参与β-氧化。在患有过氧化物酶类酶缺陷或过氧化物酶生物发生警报的患者中，极长链酰基肉碱可能会积聚。在我们的研究中，与irAE发生相关的基线血浆中浓度较高的酰基肉碱是短链和中链酰基肉碱。此外，还有三种中链酰基肉碱（癸酰肉碱AcCa(10:1) 2、癸酰肉碱AcCa(10:1) 3和己酰肉碱AcCa(6:0)）与接受免疫治疗的患者的OS有关。酰基肉碱的检测方法很多，包括高效液相色谱法、质谱法（MS）、荧光光谱法，用于检测总酰基肉碱、酰基肉碱对和不同脂肪酸的酰基肉碱。酰基肉碱的检测有助于诊断与神经系统和心血管疾病相关的危险因素，如帕金森病、阿尔茨海默病、心力衰竭。它还可以用于评估药物对脂肪酸代谢的影响，以指导药物开发。

酰基肉碱参与脂肪酸代谢，将有机酸和脂肪酸从细胞质运输到线粒体进行分解以产生能量。研究表明，酰基肉碱与炎症有关，这表明L-酰基肉碱根据酰基链长诱导COX-2的表达，L-C16和L-C18酰基肉碱诱导的表达最高。此外，它通过影响线粒体β氧化促进外周血单核细胞中TH17相关细胞因子的分泌，从而引发炎症。此外，酰基肉碱参与细胞内的各种免疫反应，如T细胞增殖、B细胞活化和巨噬细胞吞噬。环糊精可以作为信号分子调节细胞内信号通路，促进细胞增殖、分化、凋亡和其他免疫功能。例如，酰基肉碱通过激活细胞内信号通路促进T细胞增殖，并促进巨噬细胞吞噬和消除病原体。因此，酰基肉碱被认为是一种重要的免疫调节物质。在本研究中，与非irAE患者相比，irAE患者血浆中的多种酰基肉碱含量更高。推测血浆酰基肉碱水平较高的患者更有可能产生不良反应，因为酰基肉碱会促进免疫反应。因此，当患者接受免疫治疗时，可能更容易激活大量免疫反应，从而导致对irAE的易感性增加。然而，需要进一步的研究来调查酰基肉碱与免疫功能之间的关系及其机制。

本研究表明，基线类固醇激素代谢产物与irAE的发生有关。许多研究表明，性别可能是影响免疫治疗反应和irAE的因素之一。男性显示出比女性更大的生存益处，女性比男性更有可能发生irAE，特别是肺炎和内分泌失调。此外，女性的更年期状态也会影响发生irAE的风险，绝经前女性的风险比绝经后女性和男性都高。这些表明，类固醇激素代谢产物水平较高的患者在irAE中普遍存在，这与我们的研究结果一致。女性在非小细胞肺癌的肿瘤微环境中拥有更丰富的先天性和适应性免疫细胞，但她们的CD4+和CD8+T细胞的耗竭程度更高、免疫抑制细胞数量更多、抑制性免疫检查点分子表达更高，从而形成了更复杂的耐药机制。性别调节抗肿瘤免疫反应的分子机制，进而影响ICI的疗效和毒性。Pala等人认为，将性激素与抗癌免疫的性别二态性联系起来的研究至关重要，因为激素治疗可以很容易地作为免疫治疗反应或毒性的调节剂。本研究发现，在irAE组中，5α-孕烷-3, 20α-二醇二硫酸盐、硫酸异孕烷酮、孕二醇硫酸盐（2）、孕二醇单硫酸盐、异戊二烯二醇O-葡糖苷酸、硫酸孕烷酮在基线时显著升高。此外，免疫治疗期间，irAE患者的血浆类固醇激素代谢产物（硫酸脱氢表雄酮、皮质酮）显著降低。然而，这些类固醇激素代谢产物对irAE的作用机制需要进一步研究。

目前还缺乏一种通过血浆代谢物对irAE进行有效预测的模型。本研究发现，将与irAE发生显著相关的8种酰基肉碱和6种类固醇代谢产物结合起来，在预测irAE方面具有很好的准确性（AUC 0.91）。irAEs组的患者是由于ICIs治疗的毒性而停止免疫治疗的患者，包括免疫相关肺炎、肠炎、心肌炎以及严重的皮肤毒性和甲状腺功能障碍。皮肤毒性和甲状腺功能障碍是irAE患者最常见的副作用类型，但这两种类型的irAE在大多数患者中的程度较轻。有许多研究报告称，患有irAE的肺癌患者的OS和PFS更好，但本研究显示，相反的结果是，患有irAEs的患者的OS更差。这可能是我们研究中出现irAE的患者停止免疫治疗的原因，这影响了患者的临床治疗和OS。然而，轻度irAE患者将继续接受免疫治疗并从治疗中受益。研究发现，基线血浆中癸酰肉碱AcCa(10:1) 2、癸酰肉碱AcCa(10:1) 3和己酰肉碱AcCa(6:0)的水平与接受ICIs的肺癌患者的OS有关，三种代谢产物浓度较低的患者OS较好。因此，这三种代谢产物可能被用作预测接受免疫疗法的肺癌患者生存率的生物标志物。

本研究有几个局限性。应在独立样本中进行验证，并确定代谢物的绝对临界浓度，以预测irAE的发生。此外，酰基肉碱和类固醇激素代谢产物对免疫细胞功能的作用和机制需要进一步研究。由于本研究设计样本量不够大，因为irAEs组只招募了停止免疫治疗的患者，并使用了免疫治疗前后的血浆。选择极端样本有两个原因，一个是假设严重irAE患者的代谢物水平变化大于轻度irAE患者，另一个是发现与irAE相关的免疫治疗中断相关的代谢物具有更大的临床意义。由于没有显著的代谢物，没有进行多重检验校正，这可能是由于研究样本量不足造成的。

5.总结

总之，接受ICI治疗前，血浆中高水平的酰基肉碱和类固醇激素代谢产物可能是发生irAEs的危险因素。基线血浆中癸酰肉碱AcCa(10:1) 2、癸酰肉碱AcCa(10:1) 3和己酰肉碱AcCa(6:0)水平较高的患者接受ICIs治疗后OS较差。

参考文献：

Chen J, Liu JS, Liu JY, et al. Plasma metabolomics of immunerelated adverse events for patients with lung cancer treated with PD-1/PDL1 inhibitors[J]. J Immunother Cancer 2024;12:e009399.

译者介绍

郭明星，硕士，主管药师，北京友谊医院药剂科临床药师。研究方向：肾移植用药、药物警戒。以第一作者发表论文10余篇。

审稿专家

崔向丽，北京友谊医院药剂科副主任，博士，主任药师（执业医师），硕士生导师。研究方向：肝肾移植药学、药物警戒、药物经济学。以第一或通讯作者发表论文180余篇，SCI 33篇。

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