大容量小容量注射剂无菌剂滴眼剂等注射用水系统Bc洋葱伯克菌控制

引言

在制药领域，无菌制剂如滴眼剂、注射剂等属于高风险药品，其质量安全直接关系到患者的生命健康。注射用水作为这些制剂生产过程中的关键原料，其微生物污染控制至关重要。中国药典 0261 对注射用水的微生物监测有明确要求，100ml 不得检出微生物 10cfu，但并未明确提及对不可接受微生物 BCC（洋葱伯克霍尔德菌群）的检测。然而，从技术风险控制角度出发，提前对注射用水进行 BCC 的监测和控制已成为众多企业的必要举措。奥克泰士专业制药用水微生物控制技术服务、不可接受微生物风险评估决策的技术建议，奥克泰士除生物膜专用消毒剂，专业制药用水微生物控制方案，纯化水，注射用水系统需氧菌，洋葱伯克菌BCC不可接受微生物控制，制备系统，分配系统针对性方案。

一、无菌制剂的分类与质量核心要求

在生物医药领域，无菌制剂是保障患者用药安全的关键品类，涵盖大容量注射剂、小容量注射剂、滴眼剂、疫苗注射剂及生物制品（如胰岛素、疫苗）等。根据中国药典及国际标准（EP、USP、FDA），无菌制剂的核心质量要求包括：

1. 无菌性：不得检出任何微生物；
2. 无热原：避免内毒素污染；
3. GMP合规性：需通过GMP认证及飞检（飞行检查）的动态监管。

例如，滴眼剂、注射剂等高风险药品因直接接触人体组织或血液，对微生物污染的容忍度为零。一旦发生污染，可能引发严重感染甚至危及生命，因此需从生产源头（制药用水）到终端产品实施全链条风险控制。

4.滴剂生产的多样性及微生物风险

滴剂生产包括滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂等多种类型，这些制剂直接作用于人体的敏感部位，如眼睛、耳朵和鼻腔等。因此，对生产过程中的微生物控制要求极为严格。任何微生物的污染都可能引发感染，导致患者出现不适症状，甚至影响治疗效果。例如，滴眼剂若受到污染，可能引发眼部感染，如结膜炎、角膜炎等，严重时可导致视力下降甚至失明。

二、无菌制剂的高风险性 注射用水检测BCC，评估，控制，政策要求与实际风险

（一）中国药典0261政策要求

中国药典 0261 在微生物监测方面，未明确要求检测 BCC。但 9209 制药用水指导原则中提到，寡养型微生物一旦进入无菌产品，在无菌检查的培养体系中可能无法检出，存在漏检风险。按照通则无菌检查法 1101，无菌制剂要求不得检出任何微生物，然而 Bcc 等寡氧型细菌微生物与需氧菌总数培养体系不同，可能会出现需氧菌正常但 Bcc 污染的情况，即假阴性，导致实际存在的 Bcc 污染无法通过常规检查发现。

注射用水微生物标准
注射用水（Water for Injection, WFI）是纯化水经蒸馏或膜工艺制备而成，需符合中国药典0261通则：

• 微生物限度
• ：100ml不得检出微生物（≤10 CFU/100ml）；
• 未明确要求
• ：洋葱伯克霍尔德菌群（BCC）等寡养型微生物的监测。

中国药典9209制药用水指导原则原文内容：

制药用水系统的设计、运行和维护的微生物控制措施还包括:保证管道内壁、连接处光滑，材质防腐蚀:与外界连通的阀门等处注意防污染设计;避免存在死角;预处理单元定期采用反冲、化学或热消毒、再生、更换滤材等;保证原水质量，保证一定的水流量，防止水流停滞，控制系统内温度;适当位置安装紫外灯消毒;定期进行热消毒或灭菌:进行适当的化学清洁和消毒;定期检查，维护，更换O形圈垫圈等零部件等。

制药用水的微生物监测具有一定局限性。药品生产企业应对制药用水系统中存在的微生物类群特点、检测方法进行充分的研究和验证，同时考虑制药用水的类别、预期用途与可接受标准，基于风险确定微生物监测方案，配合合理的微生物污染控制措施，保证制备系统所生产、分配系统所供应的水的质量稳定且符合要求。另外，寡养型微生物一旦进入无菌产品，在

无菌检查的培养体系中可能无法检出，存在漏检的可能，因此无菌产品生产用水应关注这类微生物的监测和控制。

（二）实际风险

眼用制剂、注射剂等无菌制剂属于高风险药品，一旦出现 Bcc 污染，影响和损失巨大。案例警示：例如，阿根廷某医院发现制药厂生产的芬太尼注射液含有两种危险细菌皮克氏罗尔斯顿菌和肺炎克雷伯氏菌，这两种细菌对常规治疗都有耐受性，患者在插管治疗或重症监护期间使用该药就会造成致命感染。这充分说明，不可接受微生物的污染会给患者带来严重危害，也会给制药企业带来巨大的经济损失和声誉损害。

三、注射用水与 BCC污染风险的基本情况：

注射用水是由纯化水经蒸馏所得，也可通过一个等同于蒸馏的纯化工艺制备所得，其质量应符合本通则附 2 注射用水的规定。在很多无菌制剂生产中，70 - 80℃保温循环的膜法制备注射用水方式较为常见，这种温度条件下能在一定程度上抑制细菌微生物形成生物膜，但并不能完全避免。因为 Bcc 属于中等耐热微生物，60℃左右仍可存活，80℃左右才逐步死亡，在降温过程中就可能发生 Bcc 污染，进而形成生物膜定殖。

Bcc 属于寡营养型微生物，对营养要求不高，即使在营养物质较为贫乏的纯化水系统中也能生长和繁殖。同时，它对很多防腐剂、抗菌剂、消毒剂和清洁剂具有耐药性和抵抗力，这使其在药物中能够持续存在甚至进一步增殖，选择合适的消毒剂对其进行防控极为重要。

Bcc洋葱伯克菌难清除的相关特性

1. Bcc属于寡营养型微生物，对营养要求不 高，即使在营养物质较为贫乏的纯化水系统中仍然可以生长和繁殖。

2. Bcc对很多防腐剂和抗菌剂具有耐药性， 使得其可以在药物中持续存在，甚至进 一步增殖。

3. Bcc对多种消毒剂和清洁剂具有抵抗力，选择合适的消毒剂极为重要。

4. 对Bcc应采取综合防控策略——日常的预 先控制、周期性的清洗等措施相结合。

5. 生物膜是Bcc在水系统中难以被彻底消除的关键原因。

纯化水系统：Bcc可在纯化水中存活长达6个月，甚至在蒸馏水中存活数月。对营养要求极低，能在纯化水、注射用水、低营养药液等极端贫营养环境中长期存活甚至增殖。

四、无菌制剂注射用水分配系统中BCC生物膜定殖污染的防控难点

（一）生物膜的形成

生物膜是 Bcc 在水系统中难以被彻底消除的关键原因。在水系统中，微生物容易附着在管道内壁、设备表面、过滤器、O型圈、阀门等形成生物膜。生物膜具有复杂的结构，能够保护其中的微生物免受外界环境的影响，包括消毒剂的作用。这使得即使进行常规的碱洗和巴氏消毒、过氧乙酸等处理，生物膜内的 Bcc 仍可能存活并继续繁殖，成为潜在的污染源。

（二）Bcc 的耐药性

Bcc 对多种消毒剂和清洁剂具有抵抗力，这使得传统的消毒方法难以有效杀灭它。在选择消毒剂时，需要考虑其对 Bcc 的杀灭效果，同时还要兼顾对设备和材料的影响。一些强效的消毒剂可能会对不锈钢等设备材料造成腐蚀，缩短设备的使用寿命，增加企业的生产成本，以及反复污染带来，水系统维护消毒增加时间和人力成本。

洋葱伯克菌的特性及逃避检查的机制

洋葱伯克菌（Bcc）是一种寡氧型细菌，具有中等耐热性，在60度左右可以存活，80度左右才会逐步死亡。在注射用水系统中，Bcc容易在降温过程中污染水质，并在适宜的条件下形成生物膜定殖。由于Bcc的培养体系与需氧菌总数培养体系不同，在常规的无菌检查中，Bcc可能无法被检出，从而出现假阴性结果。例如，当需氧菌检测正常时，产品可能已经被Bcc污染，这给药品的质量控制带来极大的挑战。

实际案例分析:

制药企业在生产注射剂时，发现产品在使用过程中出现了不良反应。经过深入调查，发现是由于注射用水系统中存在Bcc污染，导致产品被污染。进一步分析发现，该企业在无菌检查中只进行了需氧菌总数的检测，没有针对Bcc进行专项检测，从而未能及时发现污染问题。这一案例充分说明了Bcc污染的隐蔽性和危害性，以及加强微生物监测和控制的重要性。

（三）防控策略：综合施策，彻底消除

针对BCC的防控，应采取综合策略，包括日常的预先控制、周期性的清洗消毒、以及应急处理措施等。具体而言：

1. 日常预先控制：通过优化注射用水系统的设计、运行和维护参数，减少微生物滋生的机会。例如，保持水系统在适宜的温度下循环，避免微生物形成生物膜；定期监测水质指标，及时发现并处理异常情况。
2. 周期性清洗消毒：定期对注射用水系统进行全面的清洗消毒，以去除潜在的微生物污染。选择合适的消毒剂至关重要，应确保消毒剂对BCC等顽固微生物具有高效杀灭作用，同时不对系统造成腐蚀或残留，推荐化学消毒方式，在制药用水膜组件，分配系统很好的应用方案，奥克泰士除生物膜专用消毒剂，利用前沿技术，融合国际微生物控制消毒体系，生态无腐蚀，基本无腐蚀，高效强力去除生物膜。。
3. 应急处理措施：一旦发现BCC污染，应立即启动应急处理程序，包括隔离污染区域、停止使用受污染的水系统、对系统进行彻底清洗消毒等。同时，应对污染原因进行深入调查，采取针对性措施防止类似事件再次发生。

（四）Bcc的监测与控制

针对Bcc等不可接受微生物的监测与控制，制药企业应采取以下策略：

• 建立监测方案
• ：基于风险评估的结果，建立针对Bcc等不可接受微生物的监测方案。监测方案应包括监测频率、监测方法以及监测结果的判定标准等。
• 选择合适的消毒剂
• ：由于Bcc对多种消毒剂和清洁剂具有抵抗力，因此选择合适的消毒剂至关重要。奥克泰士作为一种高效、稳定、生态、安全的消毒剂，能够杀灭包括Bcc在内的各类高抗微生物。
• 实施综合防控策略
• ：除了日常的监测和消毒外，还应采取周期性的清洗、维护等措施，形成综合防控策略，确保制药用水系统的微生物污染得到有效控制。

五、奥克泰士制药用水微生物控制专家（纯化水、注射用水生物膜BCC防控技术指导）

提供不可接受微生物风险评估决策的技术建议！

专业的微生物控制技术服务：奥克泰士提供制药用水微生物控制技术服务，包括不可接受微生物风险评估决策的技术建议。其专业工程师团队拥有丰富的微生物治理实践经验，通过案例数据库等资源，能够针对不同企业的实际情况，制定个性化的微生物控制方案。

5.1 奥克泰士的核心优势

奥克泰士作为制药用水微生物控制领域的专家，具有以下核心优势：

• 高效除生物膜消毒剂
• ：采用德国品质的消毒剂，能够强力去除细菌生物膜，杀灭包括Bcc在内的各类高抗微生物。
• 检测验证资料支持
• ：提供完善的检测验证资料，确保消毒效果的可追溯性和可靠性。

5.2 奥克泰士专业解决方案

针对制药用水系统中的微生物污染问题，奥克泰士提供以下解决方案：

• 生物膜去除方案
• ：采用高效的生物膜去除剂，彻底清除管道内壁等表面上的生物膜，减少微生物滋生的机会。
• Bcc等不可接受微生物控制方案
• ：通过建立针对性的监测方案和选择合适的消毒剂，有效控制Bcc等不可接受微生物的污染。
• 应急处理措施
• ：在微生物污染事件发生时，提供迅速的应急处理措施，防止污染扩散并尽快恢复生产。
• 后续管控措施
• ：建立长期的后续管控措施，确保制药用水系统的微生物污染得到持续有效的控制。

5.3完整的解决方案：

奥克泰士不仅仅是一款卓越的消毒剂和生物膜清除剂，还提供了完整的微生物污染解决方案。包括所有制药用水（注射用水制备系统、分配系统、纯化水制备系统、分配系统）生物膜去除方法和控制措施、应急解决方案，以及后续的管控措施。能够针对空气消毒、环境表面和设备表面消毒、深度清理生物膜、杀灭水体浮游微生物等不同需求，提供全方位的服务。

六、奥克泰士服务模式与案例支持

（一）一站式闭合链条式服务

奥克泰士提供 GMP 洁净区环境、水系统一站式闭合链条式服务，从风险评估、方案制定、实施操作到效果验证，全程为客户提供专业的指导和协助。客户无需与多个供应商沟通协调，即可获得全面、高效的微生物控制解决方案。

（二）丰富的案例支持

奥克泰士拥有众多成功案例，通过实际案例的展示和分析，让客户更加直观地了解其产品和服务的效果。这些案例涵盖了不同规模、不同类型的制药企业，为客户提供了宝贵的参考经验，增强了客户对奥克泰士的信任和认可。

七、奥克泰士除生物膜消毒剂的特性与应用

（一） 高效杀灭高抗微生物

奥克泰士除生物膜消毒剂，德国品质，能够高效杀灭芽孢、孢子、霉菌等各类高抗微生物，洋葱伯克菌，罗尔斯通氏菌，铜绿等针对性方案，杀灭率>99.999%。这使得其在处理GMP洁净区环境、制药用水系统中的微生物污染问题时具有显著的优势。

（二）（ 持久稳定，不受外部影响

奥克泰士消毒剂的效力不受温度、光照、PH值等外部因素的影响，确保消毒效果的持久稳定。这使得其能够在各种复杂的制药用水系统中发挥出色的消毒作用。

（三） 食品级生态型，安全无毒

奥克泰士消毒剂为食品级生态型产品，无色无味，没有毒性和诱变效应。这使得其在处理制药用水系统时不会对药品质量产生任何负面影响，同时保障了操作人员的安全。

（四）对不锈钢等材料基本无腐蚀

奥克泰士消毒剂对不锈钢等材料基本无腐蚀，极大程度上保障了设备和材料的寿命。这使得其成为制药企业首选的微生物控制产品之一。

（五）无残留

消毒完毕后不会存在药剂存留。保障制药用水系统（纯化水，注射用水）正常运行和水质安全。

（六）广泛应用场景

奥克泰士消毒剂不仅可用于制药用水系统的微生物控制，还可用于研发实验室及洁净区环境空气消毒、环境表面和设备表面的消毒以及深度清理生物膜等场景。其广泛的应用范围使得其成为制药企业微生物控制工作的得力助手。

八、奥克泰士融合国际微生物控制标准，助力中国食药企业高质量发展

（一） 融合国际标准微生物控制体系

奥克泰士致力于融合国际标准微生物控制体系，为中国食药企业提供高效、稳定、生态、安全的微生物控制服务。通过引进国际先进的微生物控制理念和技术手段，奥克泰士不断提升自身的服务水平和专业能力。

（二）提升市场竞争力，推动高质量发展

通过为科技型研发、生产企业提供卓越的微生物控制服务，奥克泰士助力中国食药企业提升市场竞争力，推动中国制造的高质量发展。在未来的发展中，奥克泰士将继续秉承“专业、创新、服务、共赢”的理念，为中国食药企业的微生物控制工作贡献更多的力量。

• 奥克泰士洁净区杀孢子剂，霉菌芽孢，制药用水微生物控制与生物膜防控技术方案